XM-604A脑及脑动脉模型   XM-604A脑及脑动脉模型由脑矢状切面、大脑半球、小脑、脑干和脑血管等9部件组成，显示大脑半球、间脑、小脑和脑干中脑、脑桥、延髓各个部分以及脑神经和脑血管等结构，共有41个部位数字指示标志及对应文字说明。 尺寸：自然大，20×18×18cm 材质：PVC材料

XM-603脑解剖模型（3部件）   XM-603脑解剖模型可拆分为3部件，显示脑的外形结构、大脑外侧面主要结构、大脑半球内侧面和底面的主要结构、脑干各面的主要结构、小脑的主要结构。 尺寸：自然大，18.5×14×13.5cm 材质：PVC材料

XM-603A脑解剖模型(放大2倍，4部件)   XM-603A脑解剖模型放大2倍，中切，可分解成4部件，前叶和脑干可拆卸，清晰展示了运动中枢、感觉中枢和功能中枢，并以色彩区分，共有71个部位数字指示标志及对应文字说明。 尺寸：放大2倍 材质：PVC材料

XM-603A脑解剖模型(放大2倍，4部件)   XM-603A脑解剖模型放大2倍，中切，可分解成4部件，前叶和脑干可拆卸，清晰展示了运动中枢、感觉中枢和功能中枢，并以色彩区分，共有71个部位数字指示标志及对应文字说明。 尺寸：放大2倍 材质：PVC材料

XM-603脑解剖模型（3部件）   XM-603脑解剖模型可拆分为3部件，显示脑的外形结构、大脑外侧面主要结构、大脑半球内侧面和底面的主要结构、脑干各面的主要结构、小脑的主要结构。 尺寸：自然大，18.5×14×13.5cm 材质：PVC材料

XM-604脑动脉模型   XM-604脑动脉模型可拆分为8部件，显示脑的外形结构：大脑外侧面主要结构、大脑半球内侧面和底面的主要结构、脑干各面的主要结构、小脑的主要结构；脑的动脉供应：动脉的来源、动脉在脑底面的行程和联合情况、大小脑的动脉分布。 尺寸：自然大，18.5×14×13.5cm 材质：PVC材料

XM-603脑解剖模型（3部件）   XM-603脑解剖模型可拆分为3部件，显示脑的外形结构、大脑外侧面主要结构、大脑半球内侧面和底面的主要结构、脑干各面的主要结构、小脑的主要结构。 尺寸：自然大，18.5×14×13.5cm 材质：PVC材料

本项目中我们将从分子结构入手，设计开发BODIPY使其不仅可以诊断早期AD，并能干预抑制AD发展，开发出基于BODIPY的阿尔兹海默症人工智能药物，达到AD早期诊断和干预治疗的目的，为临床AD早期诊疗提供理论基础和技术支持。整个研究工作具备以下特点：（1）设计开发近红外BODIPY荧光探针对细胞和活体进行成像可避免生物背景荧光的干扰；（2）BODIPY对与AD早期相关的Aβ寡聚体具有特异响应，为临床前AD早期诊断提供科学依据；（3）BODIPY通过与Aβ聚集的作用点结合，呈现荧光，到达有效诊断的目的，在此基础上Aβ聚集缠结的作用点被BODIOY占据从而达到一定程度上抑制AD发展的目的；（4）将抑制Aβ聚集的天然小分子药物山柰酚与BODIPY有效结合，可进一步提高AD早期诊疗的效果。   Scheme 1. Aβ derives from the proteolytic cleavage of a larger glycoprotein named amyloid precursor protein. (A) A near-infrared BODIPY probe (NB-K) was synthesized which detected and drove self-assembly of FF. (B) NB-K designed according to the structure of FF and the two aromatic rings of FF overlap well with the two aromatic rings of NB-K. When NB-K binds to Aβ oligomers, free rotation of three benzene rings of NB-K is restricted resulting in 1650% increasing of NB-K fluorescence. (C) Overview of the amino acid sequences of the Aβ-related peptides Aβ1–40 and Aβ1–42. (D) Aβ produces β-folds and then aggregates to form tetrad oligomers. NB-K could be potentially useful in the early diagnosis (via imaging) of AD via binding to the FF of oligomeric Aβ. On the other hand, the tetramer could rotate 90° along the β-fold axis to form fibrils. Aβ源自β-和γ-分泌酶对糖蛋白（称为淀粉样前体蛋白（APP））的蛋白水解切割（Scheme 1C）。二苯丙氨酸二肽（FF）是Aβ折叠起始作用点，对Aβ聚集过程起着关键作用。四个β折叠的Aβ通过FF的π-π堆积作用和其它氨基酸之间的氢键作用以面对面的方式排列形成Aβ寡聚物，这是AD早期的重要生理标志，严重损害了大脑的健康。当β折叠的Aβ形成四聚体Aβ寡聚物时，FF几乎被完全暴露，这为近红外BODIPY荧光探针（NB-K）与FF有意组合提供了极好的机会（Scheme 1D），并能够通过荧光信号传输有效地诊测早期AD。Aβ寡聚物沿β折叠链方向逐渐以90°旋转，变成Aβ原纤维，其比Aβ八聚体更大，且与中期/晚期AD有关。当β折叠的Aβ形成原纤维时，疏水性片段（包括FF）聚集在球形结构的核心，大多数FF参与Aβ的自组装并形成球形结构，导致NB-K与Aβ原纤维的结合不良（Scheme 1D）。而且，Aβ单体表现出更大的自由弹性，这可能导致NB-K对Aβ单体的不良反应。总的来说，NB-K可以有效地分化以响应寡聚体和单体/原纤维，从而达到AD早期诊断的目的。如Scheme 1B所示，FF的两个芳环与NB-K的两个芳环很好地重叠，形成稳定的π-π结构。FF的羧基和氨基进一步促进了NB-K-FF的结合。NB-K和ThS在染色Aβ方面的主要区别如下：1）NB-K的分子量约为ThS的三倍。由于更大的空间位阻，NB-K不能进入由芳香环形成的浅槽，因此NB-K不能染色结合Aβ原纤维。 2）Aβ中的NB-K结合基段为FF。当Aβ形成β折叠时，折叠点恰好在FF，然后Aβ形成Aβ寡聚体。如Scheme 1所示，Aβ寡聚物中的FF几乎完全暴露，结果是NB-K会牢固结合识别响应Aβ寡聚物。    Figure 1. (A) Aβ aggregation assay: in vitro study to detect Aβ aggregation over time. ThT was used to detect formation of fibrillary Aβ species. Total fluorescence (%) was plotted as the fluorescence intensity divided by the maximum fluorescence intensity obtained during the plateau; (B) and (C) Fluorescence emission of NB-K and ThT response to buffer (background fluorescence, black line), oligomer and fibrils; (D) △I refers to the increased fluorescence intensity, I0 corresponds to background fluorescence of NB-K or ThT; Aβ morphology was evaluated by SEM after 160 hours incubation with NB-K (E) or ThT (F). 单体Aβ可以在24小时内衍变形成Aβ寡聚物，在72小时后开始有Aβ纤维形成。硫黄素-T（ThT）是市售检测Aβ原纤维的绿色荧光探针，以它为参照对比NB-K，以实时监测单体Aβ随时间的衍变聚集。在72小时后，ThT荧光强度略有增加，表明Aβ原纤维的形成（Figure 1A, ）。而对于NB-K，荧光强度在10小时后迅速增加，仅在40小时后才达到平稳状态，这表明NB-K缩短了Aβ衍变聚集成核相时间（Figure 1A, ）。 在24小时NB-K荧光强度急剧升高，这应与NB-K阳性Aβ物种有关，即Aβ寡聚体。换句话说，NB-K抑制寡聚体转变为原纤维。此外，使用荧光光谱法评价了NB-K在Aβ寡聚物和原纤维的溶液中区分识别Aβ寡聚物与Aβ原纤维的能力。对于Aβ寡聚物和Aβ原纤维，NB-K荧光分别增强了1650％±15％和450％±10％（Figure 1B, 1D）。相比之下，ThT荧光强度并未随Aβ寡聚物而增加，而随Aβ原纤维而增加了460％±10％（Figure 1C, 1D）。这说明ThT只对Aβ原纤维有荧光响应信号，而NB-K对Aβ寡聚物有很好的荧光响应信号，相比之下，NB-K对Aβ寡聚物的荧光响应性能高于ThT对Aβ原纤维荧光响应。此外，分别在ThT和NB-K存在下，Aβ单体衍变聚集160小时后，通过SEM观察Aβ单体最终衍变聚集形态。我们发现，在NB-K存在下，Aβ显示出六边形结构（Figure 1E），而在ThT存在下，Aβ显示出复杂的如斑块状的聚集体结构（Figure 1F）。这表明NB-K可能影响Aβ的构象聚集，从而产生有序排列的结构，而ThT对Aβ单体衍变聚集没有良性影响。    Figure 2. Epifluorescence microscopy of transgenic AD mouse (APP/PS1) brain stained with ThS or NB-K. ThS emission was obtained at 488 nm (left panels) and NB-K fluorescence was obtained at 561 nm (middle panels). Merged images of ThS and NB-K are shown on the right panels. Hippocampus is shown in A-C, whereas cortex is shown in D-F. G-I are magnified images from dotted squares in D-F, respectively. Scale bar: 100 µ (A-F), 50 µ (G-I). 在Aβ聚集的过程中，核心缠结成不溶性的原纤维，周围是由可溶性寡聚物组成的环状结构，这些可溶性寡聚物正在慢慢向原纤维衍变。AD脑组织的ThS / NB-K双重染色清楚地表明了这种现象，如Figure 2所示，Aβ原纤维的ThS绿色荧光染色被Aβ寡聚物的NB-K红色荧光染色所包围。 另外，在正常对照小鼠的脑切片中，未观察到NB-K染色，进一步说明NB-K对Aβ寡聚物的特殊识别性和荧光信号响应性，这对AD早期诊断预防研究无疑是一个有价值的信息。

本品处方来源于江苏丹阳民间验方，起源于清嘉庆年间，世代相传300余年，系在临床治疗骨质疏松症的有效经验方。该方传人与我校合作，经现代中药学研究开发成口服片剂，具有滋肾壮骨、活血化瘀功效，用于预防和治疗骨质疏松。本品巧用方海，具有良好的抗骨质疏松和明显的抗炎镇痛及活血化瘀作用。项目进展已完成工艺研究、质量标准研究、稳定性试验、主要药效学研究、急性毒性试验、长期毒性试验。已获得临床批件，2014年申报临床研究。应用前景 我国有调查显示骨质疏松患者已达1亿。目前40岁以上骨质疏松症的患病率为16％，男性11％，女性20％。随着年龄的增长，尤其是60岁以上的人群，这一疾病的患病率迅速上升到23％。骨折是骨质疏松症最常见最严重的并发症，我国骨质疏松性骨折的增长率占亚洲国家首位。 中草药治疗骨质疏松症具有不良反应少、价格合理、标本兼治等优点，目前已成为国内医药界的研究热点。本品诸药合用，活血化瘀之力专，无耗气伤津之虞，又有续筋接骨，强壮筋骨之功。通过改善骨的形态学、提高骨生物力学性能达到抗骨质疏松作用，在糖皮质激素型和去除卵巢型两种大鼠骨质疏松实验模型中均表现出良好的预防与治疗作用。转让或合作方式建议合作方式临床批件转让或合作开发

【发 明 人】狄留庆；吴皓；陆茵；李伟；徐木金；李莛岐；张科卫；陈文星；李璘；王爱云；赵晓莉；毕肖林；崔小兵；蔡皓；倪美华【摘要】      治疗骨质疏松症的中药复方制剂及制备方法。它由方海、熟地黄、续断、骨碎补、制何首乌、土鳖虫、煅自然铜、当归、川芎、莪术所制成。其制法是：(1)取当归、川芎、莪术水蒸气蒸馏提取挥发油，药渣及少量水提液；(2)取方海、土鳖虫，加水煎煮，水煎液浓缩；(3)取煅自然铜，加醋酸水煎煮，水煎液，滤过，滤液浓缩；(4)取骨碎补、制何首乌、续断、熟地黄，合并制法(1)的药渣，加水提取乙醇沉淀或加乙醇提取，浓缩；(5)将上述所有浓缩液合并浓缩，干燥，粉碎，得浸膏粉；(6)将干浸膏粉碎后，添加适宜的辅料可制成口服液、颗粒剂、胶囊剂、片剂或微丸等。它具有抑制血小板聚集，改善血液循环，提高骨密度，促进骨生长，加快骨质疏松症愈合，缩短愈合时间等功效，是治疗骨质疏松症的理想药物。