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降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子
4月22日,饶燏课题组与武汉大学宋保亮课题组合作在《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)发表题为“降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”(Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)的研究论文。HMGCR(3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)是胆固醇( cholesterol)合成途径中的限速酶,并且是经典的治疗血脂异常的药物靶点。它的抑制剂( statin,他汀类化合物)如阿伐他汀(atorvastatin,立普妥®,辉瑞)在临床被用于预防和治疗心血管疾病,并取得了极大的成功。但是有相当一部分人对他汀类药物不耐受,比如会发生骨骼肌损伤等较为严重的副作用,这有可能与服用他汀类药物后体内通过负反馈调节导致HMGCR补偿性表达升高有关。因而在该工作中,研究人员利用蛋白靶向降解嵌合体(Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC)的技术,对HMGCR在进行降解而起到抑制胆固醇合成作用的同时可以避免HMGCR的高表达,从而有望降低副作用。 图1.抑制剂与PROTAC对HMGCR的影响 在该工作中,研究人员首先筛选出SRD15细胞系作为细胞测试的基础,然后基于HMGCR的配体阿伐他汀和E3链接酶CRBN的配体泊马渡胺进行了一系列的构效关系研究,发现化合物P22A作为PROTAC具有较好地降解活性(DC50~100 nM)。相比之下,抑制剂阿伐他汀对HMGCR引起了明显的上调作用(图1)。 图2.抑制剂和PROTAC对LDLR和胆固醇的影响 接下来,研究人员通过一系列的生化和细胞生物学实验证实了PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统发挥作用的机制;通过蛋白组学的研究发现抑制剂和PROTAC引起的组学应答也有很大不同。抑制剂和PROTAC对胆固醇合成抑制和通过SREBP通路引起的低密度脂蛋白受体(LDLR)表达水平上调的能力相当(图2)。 HMGCR是位于内质网上的八次跨膜蛋白, PROTAC对此类蛋白的降解能力往往有限,该工作首次证明利用PROTAC技术对内质网蛋白进行降解的可行性。另外,靶蛋白上调的现象还出现在很多其它的抑制剂中,该工作展示了面对此种情况时是PROTAC一个很好的应用场景。 宋保亮课题组博士生李美欣和饶燏组博士后杨毅庆为本工作共同第一作者,饶燏和宋保亮课题组罗婕为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、清华-北大生命联合中心以及中国博士后基金的大力支持。 原文链接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339
清华大学 2021-04-11
我国科学家揭示TET2通过调控自噬参与破骨细胞活化的新机制
TET甲基胞嘧啶双加氧酶2是一种具有调节细胞功能和分化潜能的DNA去甲基化酶。巨自噬/自噬通过重复利用不必要的和损坏的细胞器来维持细胞内稳态。
科技部生物中心 2022-04-14
一种Mg2Ni型三元Mg-Ni-Cu可逆储氢材料及其制备方法
(专利号:ZL 201510578249.5) 简介:本发明公开了一种Mg2Ni型三元Mg‑Ni‑Cu可逆储氢材料及其制备方法,属于储氢技术领域。该储氢材料成分范围为:Mg占合金原子百分比为66.7%,Ni+Cu占合金原子百分比为33.3%,Cu在Ni+Cu中的原子百分比为0~12%,原料的纯度均不低于99.5%。该储氢材料制备的关键在于首先制备高化学稳定性的Ni(Cu)固溶体粉末,然后将固溶体粉末和Mg粉按比例混合烧结得到高纯Mg2Ni型三元Mg20Ni10‑xCux(0<x≤1.2)可逆储氢合金。本发明涉及的材料具有高的储氢容量(3.5wt%以上)和良好的低温放氢动力学等特性,Cu替代贵金属Ni降低了材料的使用成本。本发明涉及的制备方法具有工艺温和、简单、易控,生产设备投资少,生产过程无污染,易于工业化大规模生产的显著优点。
安徽工业大学 2021-04-11
二维拓扑材料MoTe2中发现光激发诱导的亚皮秒时间尺度结构相变
用各种物理手段(电场、磁场、压力、掺杂等)创造新的物态或调控不同量子物态是凝聚态物理领域广受关注的研究前沿,并有巨大的应用前景。而超短脉冲激光的飞速发展使得光激发调控复杂量子材料的晶体结构和电子性质成为可能。层状过渡金属二硫化物MoTe2可以形成几种不同的晶体结构并具有不同的物理性质或拓扑能带结构,为调控或切换不同结构相变提供了可能性。最近量子材料科学中心王楠林课题组和合作者利用超快泵浦探测和时间分辨的二次谐波探测技术,研究了MoTe2中两个半金属相之间激光诱导的亚皮秒时间尺度的结构相变。 MoTe2是由MoTe6八面体结构单元构成的原子层沿c方向堆叠形成的二维材料系统,不同的堆叠方式具有不同晶体对称性。1T-MoTe2在室温时是单斜的1T’相,随着温度降低在250K时发生结构相变,转变成正交的T_d相,其中可以存在第二类外尔费米子。王楠林课题组通过实验发现高强度的近红外激光脉冲可以在亚皮秒时间尺度内将中心反演对称性破缺的T_d相驱动到具有中心反演对称的1T’相。该相变发生的最明显的特征是时间分辨的反射率变化中横向剪切振荡声子的消失和二次谐波强度的急剧下降。通过选择和改变激发脉冲的脉宽和波长,从实验上排除了激光加热效应。该项研究首次在超快亚皮秒尺度内实现了激光诱导的非加热效应引起的MoTe2晶体中第二类Weyl半金属相与正常半金属相的超快结构相变。它为超快激光控制固体的拓扑特性开辟了新的可能性,使超快激光激发的拓扑开关器件具有潜在的实际应用价值。 该工作于2019年5月22日在线发表于著名学术期刊Physical Review X(Phys. Rev. X 9, 021036 (2019)),第一作者为量子材料中心博士生张梦瑶,王楠林教授和其研究组的董涛博士是通讯作者,量子材料科学中心王健教授研究组为该工作提供了样品。该项研究得到国家自然科学基金委员会、国家重点研究开发项目等项目的支持。
北京大学 2021-04-11
郑州大学附属肿瘤医院在治疗HER2阳性乳腺癌脑转移方面取得新进展
该研究是评价吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性乳腺癌脑转移疗效和安全性的首个前瞻性临床研究,也是首个根据乳腺癌脑转移既往是否接受过脑部局部放疗,分为两个独立队列进行的前瞻性临床研究,为乳腺癌脑转移患者的临床治疗带来了新的启示。
郑州大学 2022-06-08
一种 SnS2/SnS 异质结薄膜太阳能电池的一次性制备方法
本发明公开了一种 SnS2/SnS 异质结薄膜太阳能电池的一次性制 备方法,该方法包括以下步骤:基片预处理,混合原料备用,真空获 得与基片加热,氩气等离子体清洗腔体和基片,等离子体增强化学气 相沉积法沉积异质结,真空退火冷却,制备 SnS2/SnS 异质结薄膜太阳 能电池,本方法中通过设置混合原料的比例,并设定反应源加热温度 数值 T 与反应沉积时间数值 t 的关系,就能在一次实验过程中先后沉 积出质量比较优异 SnS2 和 SnS 薄膜,从而直接一次性制备出太阳能电 池的核心部件 p-n 结,大大
华中科技大学 2021-04-14
通过铼元素掺杂极大提升赝层状p-型Sb2Te3(GeTe)12 材料的热电性能
过使用金属元素铼掺杂的方式,成功优化了样品的电学性能。团队发现,适量的铼元素掺杂能够调控Sb2Te3(GeTe)12的载流子浓度以提高其功率因子。同时,团队运用球差矫正透射电子显微镜清楚地捕捉到了样品中的二维缺陷以及锗析出物在掺杂前后的尺寸变化,大量文献表明,材料内部的这些缺陷会强烈的散射声子,进一步降低材料的晶格热导率。该工作使得Sb2Te3(GeTe)12基热电材料的总体热电性能得到大幅优化,在773 K温度下的热电优值达到了2.25,晶格热导
南方科技大学 2021-04-14
一种通过C-C双键裂解自由基串联电合成2,5-二取代呋喃的方法
本发明公开了一种通过C‑C双键裂解自由基串联电合成2,5‑二取代呋喃的方法,将烯胺酮、有机电解质、酸性添加剂溶于溶剂中,得到均相溶液;随后将均相溶液加入电化学反应装置中,充分反应,收集得产物,即得。与现有技术相比,本发明合成工艺操作具有成本低、绿色高效、安全无毒,反应条件温和等优势。同时,本发明无需再额外添加其他催化剂和氧化剂,克服了传统体系中反应条件苛刻等问题,高原子和步骤性得实现产物合成,在合成医药产物方面有广泛的应用前景。
南京工业大学 2021-01-12
24口千兆二层网管型接入交换机RG-S2900-24GT4SFP/2GT-L
广泛应用于普教、商业地产、职教、企业等市场,满足办公网、设备网等用网需求 产品特性: 24个10/100/1000Base-T以太网口,4个独立千兆SFP光口含2个Combo口 特有的CPU保护策略,设备稳定高可靠,网络运行不间断 快速环路检测(RLDP),网络安全更流畅 支持全网管,设备管理轻松易操作 无风扇,自然散热,静音且节能
锐捷网络股份有限公司 2022-09-19
华南理工大学开发非发酵碳源用于高值香料瓦伦西亚烯的生物合成
酿酒酵母是目前合成生物学领域研究最为广泛的微生物底盘细胞之一,但作为Crabtree阳性菌株,其溢流代谢导致副产物乙醇代谢通量过高而生物质得率较低。非发酵碳源可有效维持细胞线粒体的完整性,从而最大程度限制乙醇的刚性通量,保障萜烯生物合成所需的高能耗和辅因子平衡。
华南理工大学 2022-07-07
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