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降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子
4月22日,饶燏课题组与武汉大学宋保亮课题组合作在《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)发表题为“降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”(Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)的研究论文。HMGCR(3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)是胆固醇( cholesterol)合成途径中的限速酶,并且是经典的治疗血脂异常的药物靶点。它的抑制剂( statin,他汀类化合物)如阿伐他汀(atorvastatin,立普妥®,辉瑞)在临床被用于预防和治疗心血管疾病,并取得了极大的成功。但是有相当一部分人对他汀类药物不耐受,比如会发生骨骼肌损伤等较为严重的副作用,这有可能与服用他汀类药物后体内通过负反馈调节导致HMGCR补偿性表达升高有关。因而在该工作中,研究人员利用蛋白靶向降解嵌合体(Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC)的技术,对HMGCR在进行降解而起到抑制胆固醇合成作用的同时可以避免HMGCR的高表达,从而有望降低副作用。 图1.抑制剂与PROTAC对HMGCR的影响 在该工作中,研究人员首先筛选出SRD15细胞系作为细胞测试的基础,然后基于HMGCR的配体阿伐他汀和E3链接酶CRBN的配体泊马渡胺进行了一系列的构效关系研究,发现化合物P22A作为PROTAC具有较好地降解活性(DC50~100 nM)。相比之下,抑制剂阿伐他汀对HMGCR引起了明显的上调作用(图1)。 图2.抑制剂和PROTAC对LDLR和胆固醇的影响 接下来,研究人员通过一系列的生化和细胞生物学实验证实了PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统发挥作用的机制;通过蛋白组学的研究发现抑制剂和PROTAC引起的组学应答也有很大不同。抑制剂和PROTAC对胆固醇合成抑制和通过SREBP通路引起的低密度脂蛋白受体(LDLR)表达水平上调的能力相当(图2)。 HMGCR是位于内质网上的八次跨膜蛋白, PROTAC对此类蛋白的降解能力往往有限,该工作首次证明利用PROTAC技术对内质网蛋白进行降解的可行性。另外,靶蛋白上调的现象还出现在很多其它的抑制剂中,该工作展示了面对此种情况时是PROTAC一个很好的应用场景。 宋保亮课题组博士生李美欣和饶燏组博士后杨毅庆为本工作共同第一作者,饶燏和宋保亮课题组罗婕为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、清华-北大生命联合中心以及中国博士后基金的大力支持。 原文链接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339
清华大学 2021-04-11
第二届科创中国·高等学校技术交易大会成功举办
4月9日,由中国科协和重庆市人民政府指导,中国高等教育学会联合重庆市级相关部门共同举办,学会科技服务专家指导委员会、哈尔滨工业大学、电子科技大学、重庆大学三所高校参与承办的第二届科创中国·高等学校技术交易大会在重庆国际博览中心顺利召开。
云上高博会 2023-04-11
我国科学家揭示TET2通过调控自噬参与破骨细胞活化的新机制
TET甲基胞嘧啶双加氧酶2是一种具有调节细胞功能和分化潜能的DNA去甲基化酶。巨自噬/自噬通过重复利用不必要的和损坏的细胞器来维持细胞内稳态。
科技部生物中心 2022-04-14
一种Mg2Ni型三元Mg-Ni-Cu可逆储氢材料及其制备方法
(专利号:ZL 201510578249.5) 简介:本发明公开了一种Mg2Ni型三元Mg‑Ni‑Cu可逆储氢材料及其制备方法,属于储氢技术领域。该储氢材料成分范围为:Mg占合金原子百分比为66.7%,Ni+Cu占合金原子百分比为33.3%,Cu在Ni+Cu中的原子百分比为0~12%,原料的纯度均不低于99.5%。该储氢材料制备的关键在于首先制备高化学稳定性的Ni(Cu)固溶体粉末,然后将固溶体粉末和Mg粉按比例混合烧结得到高纯Mg2Ni型三元Mg20Ni10‑xCux(0<x≤1.2)可逆储氢合金。本发明涉及的材料具有高的储氢容量(3.5wt%以上)和良好的低温放氢动力学等特性,Cu替代贵金属Ni降低了材料的使用成本。本发明涉及的制备方法具有工艺温和、简单、易控,生产设备投资少,生产过程无污染,易于工业化大规模生产的显著优点。
安徽工业大学 2021-04-11
郑州大学附属肿瘤医院在治疗HER2阳性乳腺癌脑转移方面取得新进展
该研究是评价吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性乳腺癌脑转移疗效和安全性的首个前瞻性临床研究,也是首个根据乳腺癌脑转移既往是否接受过脑部局部放疗,分为两个独立队列进行的前瞻性临床研究,为乳腺癌脑转移患者的临床治疗带来了新的启示。
郑州大学 2022-06-08
一种 SnS2/SnS 异质结薄膜太阳能电池的一次性制备方法
本发明公开了一种 SnS2/SnS 异质结薄膜太阳能电池的一次性制 备方法,该方法包括以下步骤:基片预处理,混合原料备用,真空获 得与基片加热,氩气等离子体清洗腔体和基片,等离子体增强化学气 相沉积法沉积异质结,真空退火冷却,制备 SnS2/SnS 异质结薄膜太阳 能电池,本方法中通过设置混合原料的比例,并设定反应源加热温度 数值 T 与反应沉积时间数值 t 的关系,就能在一次实验过程中先后沉 积出质量比较优异 SnS2 和 SnS 薄膜,从而直接一次性制备出太阳能电 池的核心部件 p-n 结,大大
华中科技大学 2021-04-14
通过铼元素掺杂极大提升赝层状p-型Sb2Te3(GeTe)12 材料的热电性能
过使用金属元素铼掺杂的方式,成功优化了样品的电学性能。团队发现,适量的铼元素掺杂能够调控Sb2Te3(GeTe)12的载流子浓度以提高其功率因子。同时,团队运用球差矫正透射电子显微镜清楚地捕捉到了样品中的二维缺陷以及锗析出物在掺杂前后的尺寸变化,大量文献表明,材料内部的这些缺陷会强烈的散射声子,进一步降低材料的晶格热导率。该工作使得Sb2Te3(GeTe)12基热电材料的总体热电性能得到大幅优化,在773 K温度下的热电优值达到了2.25,晶格热导
南方科技大学 2021-04-14
24口千兆二层网管型接入交换机RG-S2900-24GT4SFP/2GT-L
广泛应用于普教、商业地产、职教、企业等市场,满足办公网、设备网等用网需求 产品特性: 24个10/100/1000Base-T以太网口,4个独立千兆SFP光口含2个Combo口 特有的CPU保护策略,设备稳定高可靠,网络运行不间断 快速环路检测(RLDP),网络安全更流畅 支持全网管,设备管理轻松易操作 无风扇,自然散热,静音且节能
锐捷网络股份有限公司 2022-09-19
一种处理废水的两相两阶段厌氧生物反应器
该专利针对造纸废水污染负荷高、难降解有毒有机污染物含量大的特点,首次通过反应器内区域分割,实现产酸、产甲烷两相分离,产甲烷两阶段处理的模式,优化了厌氧微生物菌群,有效解决目前造纸废水厌氧处理效率低、易酸化崩溃、运行稳定性差的问题。参评专利目前已在国内37家企业推广应用,近三年累计实现节支效益超过3.4亿元,在造纸废水领域产生了显著的经济效益,专利发明人因该专利取得的良好应用效果而获得2015年广东发明人奖和2014年度中国造纸蔡伦科技奖。并获得了广东专利优秀奖。
华南理工大学 2021-04-10
一种近红外波段反应型生物硫醇双光子荧光探针及其制备方法和应用
本发明提供一种荧光探针分子BODIPY?DS,该荧光探针分子BODIPY?DS包含共轭氟硼二吡咯的双芳基磺酸酯结构。本发明还提供了该荧光探针分子BODIPY?DS的制备方法和应用。本发明的近红外波段反应型生物硫醇双光子荧光探针由氟硼二吡咯共轭芳基酚与2,4?二硝基苯磺酰氯反应制得的荧光分子,通过生物硫醇诱导的芳香亲核取代反应脱去其双芳基磺酸酯结构可灵敏调控探针分子的双光子荧光发射性能,其灵敏度高、选择性强、生物相容性好,可作为性能优异的近红外波段反应型生物硫醇双光子荧光探针,在近红外波段荧光成像、荧光传感、生物荧光分析、荧光标记、内源性及外源性生物硫醇检测方面具有广泛应用。
东南大学 2021-04-11
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