基因治疗可用于包括癌症、艾滋病、心血管病、传染性疾病等在内的各种获得性和遗传性疾病。近几年来核酸及基因药物得到快速发展，已有多个核酸药物经FDA批准应用于临床治疗。基因治疗相对其它治疗方法有着若干优势，但在实际应用过程中也面临着一些挑战。其中，基因输送载体对于基因治疗来说是十分关键。目前开发基因输送载体的策略主要分为病毒和非病毒介导的输送系统。病毒载体具有非常高的输送效率并且可以保证基因的长期表达，因此是目前临床上应用最多的载体。但病毒载体在临床使用过程中也暴露出了许多缺陷，这些缺陷大大限制了病毒载体的应用。为了克服病毒载体的诸多不足，近些年来非病毒载体得到了迅速发展。这其中就包括研究最广泛的非病毒载体聚乙烯亚胺。PEI是最好的体外转染试剂之一并且已经被一些研究工作者当成聚合物类基因转染试剂的“金标准”。 PEI的转染效率和细胞毒性主要受其分子量、支化程度、表面电势和粒径的影响。随着分子量的升高，支链PEI转染效率升高；然而，细胞毒性也同时升高。为了消除或降低与PEI有关的细胞毒性，目前已经发展出了多种不同的策略。这些策略主要包括使用直链高分子量PEI，用多糖、亲水性聚合物（如PEG）、二硫键连接臂、脂质基团等取代或连接高分子量和低分子量的支链PEI市场上销售的PEI分子量范围非常广泛，从1000 Da以下到1.6 × 103 kDa都有。 维生素E是一种脂溶性化合物，它包括生育酚和生育三烯酚，其中α-生育酚是自然界中分布最广泛、含量最丰富并且活性最高的维生素E形式。维生素E的生物功能除了最熟知的抗氧化功能之外，还涉及酶活性的调节、基因表达调控以及神经生物学功能等。通过消化道吸收进入血浆的维生素E经受体介导进入肝细胞，进入肝细胞的维生素E又在维生素E结合蛋白的运输下进入肝外组织。维生素E本身的疏水性质、丰富的生物调节功能以及其受体介导的肝细胞摄取方式都预示着用它来修饰PEI有助于实现基因的器官靶向的递送。 因此，我们开发了维生素E修饰的聚乙烯亚胺衍生物及其合成方法和应用。维生素E的修饰有利于基因质粒的包载、递送和释放，其毒性随着PEI上的维生素E饰数目的增加而降低，维生素E的修饰能够大大增加pDNA质粒的细胞摄取后基因编码蛋白的表达。动物体内实验表明PEI衍生物可成功将pDNA质粒输送到小鼠的肝脏和肺脏中，该复合物（PEI/pDNA）能进入肝脏和肺脏细胞并进一步释放质粒DNA和基因表达。本成果具有聚乙烯亚胺衍生物作为基因输送载体具有毒性低、转染效率高和基因药物已释放等优点。

组蛋白甲基转移酶（EZH2）因其功能异常导致肿瘤的发生发展而成为极具潜力的肿瘤治疗靶点。目前EZH2抑制剂仅抑制自身甲基转移酶活性，无力应对其非催化功能驱动的致癌活性。研发靶向EZH2的蛋白质水解靶向嵌合体(PROTAC)分子以及分子胶，以实现EZH2的致癌活性的完全阻断并克服当前双功能嵌合型蛋白降解药物成药性不佳的问题。 基于前期发现的EZH2降解剂的基础，通过进一步结构优化，发现具有良好EZH2 降解活性的PROTAC分子E7、E13和分子胶水ED6Y。其中E13是当前分子量最小的EZH2靶向的PROTAC降解分子，并展现了良好的成药性；ED6Y是机制新颖的EZH2单价降解剂。在神经母细胞瘤、前列腺癌以及急性髓系白血病等恶性肿瘤中，EZH2可通过非甲基转移酶活性，持续激活癌基因活性。E7、E13和ED6Y通过诱导EZH2蛋白降解实现完全抑制EZH2致癌活性，在临床前药效学研究中展现了优越的抗肿瘤效果，并可诱导肿瘤免疫原性。EZH2蛋白降解药物为EZH2依赖性肿瘤治疗方法提供了新的策略。 EZH2降解药物的市场前景广阔，以神经母细胞瘤为例，恶性程度高、疾病进展迅猛且治疗难度大，在儿童恶性肿瘤中约占8%至10%，死亡率15%。GD2单抗作为过去数十年唯一被批准上市的用于神经母细胞瘤的新药，共有三款产品获批上市，目前并没有小分子化学药物获批上市。本项成果的成功将为以神经母细胞瘤为代表的EZH2活化的肿瘤提供新颖的治疗策略，将带来良好的经济社会效益。

以桃儿七提取物鬼臼毒素为先导化合物开发的抗癌药物依托泊苷（VP-16）及其磷酸盐、替尼泊苷（TM-26）等可干扰拓扑异构酶Ⅱ，从而抑制DNA合成，临床上广泛应用于小细胞肺癌、急性白血病及前列腺癌等多种癌症的治疗。但这些药物也存在水溶性差、易产生耐药等缺点。本成果以鬼臼毒素及其类似物鬼臼毒素为底物，利用拼合原理，引入水溶性氨基酸，构建三类新型结构的化合物。

基因治疗现已成为攻克肿瘤最具希望，也是研究最为活跃的领域。基因导入系统是基因治疗的核心技术。现阶段面临的最大难题在于尚未找到理想的基因载体，治疗基因的导入仍然是肿瘤基因治疗的瓶颈。非病毒载体近年来发展迅速，其中聚乙烯亚胺(polyethylenimine PEI)是近年来研究最为广泛的阳离子多聚物非病毒基因载体。 本项目针对聚乙烯亚胺（PEI）转基因载体使用中存在的转染效率与细胞毒性相矛盾及靶向性差等问题，采用生物可降解技术、金属离子配位技术等连接低分子量聚乙烯亚胺(LMW PEI)，得到多分枝状或网状结构的高分子量PEI衍生物，进而选择肿瘤主动靶向多肽RGD、tLype-1等，与细胞穿膜肽TAT(49-57)、核定位信号肽NLS连接，合成具有多功能的数种功能肽RGDC-TAT、RGDC-TAT-NLS、tLype-1-NLS等，利用交联技术将多功能与PEI衍生物偶联，从而构建新型非病毒基因载体系统，旨在保证较高转染效率情况下，降低PEI细胞毒性，增加其对肿瘤的靶向性，克服当前非病毒基因载体的瓶颈问题，为基因治疗探索一条有效途径。 本项目受国家自然科学基金、上海市科委国际学术合作项目及上海市教委科研创新项目资助，发表学术论文数十篇，申请发明专利10项，其中授权7项。

叶酸类化合物受体在一部分人体肿瘤细胞表面过分表达，而正常组织很少表达。它 们具有作为抗癌治疗靶点的潜力，同时实验显示它们也能够为肿瘤显像提供靶点。叶酸 类化合物具有低费用、高度生物和化学稳定性、生理相容性、受体高度亲合性等优点， 作为肿瘤诊断合治疗药物的载体具有很大的开发前景。 本发明的目的在于提出一种叶酸类化合物介导的主动靶向载体的制备方法。本发明 采用对甲磺酸酯法活化聚乙二醇，最终转化端羟基为端氨基，形成双端氨基乙二醇后， 与活化了的聚乳酸类共聚物反应，再利用端氨基与叶酸类化合物连接，完成叶酸类化合 物与聚乳酸类共聚物的复合物的合成。其中：聚乙二醇的分子量为 3000-10000。 功能特点： 1、由于聚乳酸类共聚物具有良好的生物相容性与降解性，对人体无毒无害。 2、利用肿瘤特有的高通透性与高截留性，造成胶束在肿瘤部位积聚并释药，达到治疗 肿瘤的目的 3、叶酸类化合物具有在肿瘤组织选择性浓集的特性，具有靶向给药载体的潜能。 4、制备简单，可规模生产，可以制成其它含有抗肿瘤药物的缓释制剂。

一例基于铱(III)配合物的胃癌诊疗试剂（FerriIridium）。FerriIridium可被肿瘤细胞溶酶体的不稳定铁池（LIP）特异性激活，生成兼具抗肿瘤活性与磷光发光的次级产物。据了解，这是首例Fe(III)激活的溶酶体靶向铱(III)前药用于胃癌诊疗。       肿瘤微环境与肿瘤生长、免疫逃逸、耐药性获得、肿瘤炎症等息息相关，针对肿瘤微环境的识别探针或抗肿瘤前药的研究，特别是二者合一的诊疗一体化试剂，在肿瘤诊断、精准治疗等领域具有广阔的应用前景。       铁通常被认为是非致癌元素。近期的研究表明，肿瘤的形成和生长与细胞中铁的过量存在具有正相关性。由于铁与细胞内的氧化循环、自由基生成有着密切的联系，铁稳态失调在癌症等多种疾病中被发现。但是针对肿瘤细胞不稳定铁池(LIP)的抗肿瘤诊疗一体化试剂目前尚鲜见报道。 FerriIridium对肿瘤细胞和正常细胞具有高选择性。低毒的FerriIridium通过胞吞途径被胃癌细胞摄取后，儿茶酚基团与溶酶体中的三价铁离子螯合并被其氧化产生中间体。在溶酶体的酸性条件下，中间产物进一步水解生成对苯醌类化合物和具有线粒体靶向性的配合物Ir-NH2。对苯醌类化合物和Ir-NH2通过干扰细胞呼吸链、产生活性氧物质实现协同抗肿瘤效果。连续两周的给药后，FerriIridium在裸鼠肿瘤模型中表现出了非常良好的抗肿瘤活性。此外，利用Ir-NH2的强磷光发射，在细胞层次和裸鼠肿瘤模型中均实现了对于胃癌细胞的识别。

1.痛点问题 自身免疫系统疾病是困扰人类的一大类疾病，医学界对其中很多种疾病的具体发病原因还所知甚少。目前的治疗手段和方法也极其有限，几乎没有任何真正的靶向药物和能够根治的疗法，其治疗难度和患者痛苦程度都不亚于癌症。 IRAK4是固有免疫系统上IL-1家族和TLR家族这两大信号通路交汇的最重要的节点。IRAK4和MyD88通过形成复合物来开启下游各种与免疫反应或细胞生长相关的基因表达。IRAK4与其他激酶不同，它既是下游信号分子的激酶，又同时起到形成复合物所必需的支架蛋白的作用。虽然，现有技术已有众多IRAK4小分子激酶抑制剂，但它们仅可以抑制激酶本身的活性，显示出中等的效力，无法破坏复合物的形成来彻底阻断炎症反应信号的产生。而PROTAC技术可通过降解靶蛋白同时阻断IRAK4激酶活性和破坏靶蛋白支架功能，相对于常规的激酶抑制剂产生更好的抑制炎症反应效果。 2.解决方案 本项成果涉及一类可以降解IRAK4蛋白的小分子降解剂，可以同时消除IRAK4蛋白的激酶功能和支架蛋白功能。相较于小分子抑制剂，该类小分子降解剂有更强的抑制炎症反应的效果。有望用于开发新型、高效、新机制的抗炎小分子药物，同时拓展该类分子在癌症治疗中的作用。 PROTAC是一种具有双功能的杂合小分子，通过合适的连接链将靶蛋白配体与E3泛素连接酶配体连接，促使目的蛋白（POI）与E3连接酶形成三元复合物，从而使靶蛋白接近泛素化系统，实现靶蛋白的泛素化，随后被蛋白酶体的26S亚基识别，最终导致靶蛋白降解。 合作需求 项目合作开发、落地空间、研发团队或第三方资金投入。

在我国，膀胱癌在泌尿系统肿瘤中占第一位，在经济、社会发展 中造成了严重的损失，危害十分严重。传统的放、化疗存在抗肿瘤能 力低、杀伤指数过小、副作用大等缺点。治疗效果远远不能令人满意。 因此，探索新的治疗理念、策略和途径，提高膀胱肿瘤的治疗效果， 显得十分迫切。 腺病毒是理想的肿瘤基因治疗和生物治疗载体。腺病毒载体由于 具有易于制备高滴度病毒、可感染分裂期和非分裂期细胞以及不整合 到宿主基因组等优点而成为

完成团队简介：团队负责人宫永宽教授，日本佐贺大学博士、加拿大蒙特利尔大学博士后、美国西北大学生物医学工程系访问教授；现任西北大学材料科学新技术研究所所长、博士生导师、二级教授，西安市仿生生物材料与器件工程实验室主任。研究团队包括教授3人，副高职称6人，博士后及博、硕士研究生30人。 成果内容：将仿细胞膜结构涂层完美的体内隐形作用与肿瘤靶向分子的靶向作用结合，集成在纳米载体表面，可以制造出在血液中长循环、对肿瘤细胞高选择性结合的新型纳米药物载体“隐形生物导弹”。“隐形生物导弹”抗癌药物的开发应用，可从根本上解决癌症早期诊断困难、化疗毒副作用大的世界难题，获得巨大的社会及经济效益。 成果优势及用途：设计构建仿细胞膜结构的纳米载体获得了超长的血液循环半衰期（90小时，国际领先），具有优异的体内隐形性能；将叶酸等肿瘤靶向分子引入纳米载体表面可提高肿瘤细胞摄取4至8倍，靶向作用显著。    成果成熟度：癌症化疗药物“隐形生物导弹”已经完成实验室验证，需要进行大批量动物实验、申请临床批件。 预期成果收益：以“隐形生物导弹”抗癌药物为例，进一步市场化放大、获得国家临床实验批件约需投入5000万元（占50%）。若以建100吨/年规模的装置计算，产品生产成本约50万元/吨，销售收入200万元/吨产品，净利润约为15000万/年，投产后约8个月可收回成本。 成果知识产权情况 专利号 专利名称 专利状态 知识产权权属 ZL200610105049.9 仿细胞膜结构共聚物及其制备方法和应用 授权 独占 ZL200910219143.0 一种仿细胞外层膜结构修饰涂层制备的方法 授权 独占 ZL201010192087.9 仿细胞外层膜结构聚合物交联纳米胶束的制备方法 授权 独占 ZL201110205373.9 仿贻贝粘附蛋白和细胞膜结构共聚物及其制备方法和应用 授权 独占 ZL201310469385.1 一种通过聚多巴胺涂层构建功能化表界面的方法 授权 独占 陕科鉴字[2014]第019号 仿细胞膜结构聚合物表面改性技术及应用 鉴定成果 国际领先  

手性药物在化学药物中占有相当的比例，在化学合成药物中有1/3甚至更多的手性或者手 性对映体构成的外消旋体。药理学研究表明，手性药物的各对映体在进人人体后药理作用有着 明显差异，这使得对光学纯单一对映体的需求量不断增加，对其纯度要求也越来越高。 在手性药物的分离中，模拟移动床色谱具有周期短、成本低、分离效率高、固定相利用 率高、流动相循环使用、自动化连续操作等优势，已被国际上公认为制备规模拆分手性药物的 最有效手段。采用模拟移动床色谱分离手性化合物的技术一直被美国UOP、法国Novasep、德 国Knauer、日本Daicel Chemical等少数几家大公司所垄断。在我国的发展尚处于起步阶段，对 SMB过程的研究无论从基础体系的设计，还是此项技术的工程应用都相对发展缓慢。 通过研究同步和异步模拟移动床过程模拟优化设计理论体系，建立了大规模手性化合物拆 分的新方法。采用VARICOL-Micro 装置，可成功分离愈创甘油醚、反-均二苯乙烯氧化物、氨 鲁米特，得到单一对映体产品纯度达到 99.0%以上。VARICOL-Micro 装置从法国诺华赛公司引 进, 该装置同时具备SMB (同步切换) 和Varicol (异步切换) 两种操作模式。与传统同步控制的模 拟移动床技术相比，异步控制的Varicol技术能够在少于同步控制SMB色谱柱数量的条件下实现 同样的分离效果，降低分离成本并更有效的利用了固定相。