本发明属于医药学技术领域，具体涉及一种靶向硒醇抑制剂及其应用。本发明通过代谢组学和转录组学分析，研究抑制硒醇后胶质瘤细胞的氧化还原稳态、代谢稳态、细胞死亡模式和分子机制。包括ROS(活性氧)生成、GSH/GSSG(谷胱甘肽/还原型谷胱甘肽)代谢、脂质过氧化水平和细胞死亡标志物检测，进一步鉴定了抑制硒醇所触发的主要细胞死亡模式，并解析其是否涉及内质网应激及蛋白错误折叠等分子事件。基于这些研究结果，本发明进一步评估硒醇靶向治疗与现有化疗、放疗及免疫治疗的联合应用潜力，以优化治疗策略，提高胶质瘤患者的治疗响应率。

持久性有机污染物（POPs）是《斯德哥尔摩公约》的控制对象，是全球关注的环境污染物，其环境污染特征和去除控制原理是环境学科重要的基础科学问题。该项目紧紧围绕卤代POPs 污染水平和存在形态、脱卤机理和降解原理、吸附特性和去除机理三个关键科学问题，通过深入剖析典型受污染环境，揭示了传统POPs 和新增列POPs 的污染水平和赋存状态等环境污染特征；针对卤代POPs 难降解特点，突破了高效催化脱卤降解和吸附去除等物化技术原理，持续研究15 年，成果得到国内外同行的高度认可。

磁共振成像具有高的时空分辨率、安全性及相对低的收费，敏感性也因为造影剂的使用而获得大大提高。磁性纳米氧化铁是目前众多无机纳米材料中唯一获得FDA批准而应用于肝脏、淋巴被动靶向的磁共振造影剂，其有效性和安全性已经获得认可。为了更好地实现肿瘤个体化靶向影像学诊断，急需研制下一代特异性主动靶向的磁共振造影剂。

本技术提供了一种肠道靶向 pH 敏感性复凝聚微胶囊传输体系及 其制备方法和应用。本技术以羧甲基壳聚糖、阿拉伯胶分别为聚阳离子和聚阴 离子构成复凝聚体系，采用京尼平作为交联剂来提高其在胃液强酸性（pH1.2） 环境下的稳定性，作为微胶囊壁材包埋芯材时，使芯材免受胃部强酸性环境的 破坏，能实现在肠道（pH6.8-7.4）溶胀而靶向释放芯材的目的。解决了现有技 术中复凝聚微胶囊机械强度较差、在偏离复凝聚反应最适 pH 值时易发生解离而 失去稳定性的问题。 技术特点：本技术采用京尼平作为交联剂交联羧甲基壳聚糖-阿拉伯胶复凝 聚体系时，不需要调节温度和 pH 值。与现有交联技术比较，本技术采用的交联 剂安全、高效，而且生产工艺简单易行，易于规模化生产，具有良好的市场应 用前景。所述肠道靶向 pH 敏感性复凝聚微胶囊在模拟胃液中不离解、在模拟肠 液中溶胀而靶向释放芯材。 应用领域及前景：本技术既可以用于水溶性功能成分的包埋，又可用于脂 溶性功能成分的包埋，可保护芯材免受胃液强酸性环境的破坏，将芯材安全输 送到肠道进行靶向释放，提高其生物利用率。该技术拓展了复凝聚微囊化技术 在食品工业中实现肠道靶向释放的应用领域。

磁共振成像具有高的时空分辨率、安全性及相对低的收费，敏感性也因为造影剂的使用而获得大大提高。磁性纳米氧化铁是目前众多无机纳米材料中唯一获得FDA批准而应用于肝脏、淋巴被动靶向的磁共振造影剂，其有效性和安全性已经获得认可。为了更好地实现肿瘤个体化靶向影像学诊断，急需研制下一代特异性主动靶向的磁共振造影剂。肿瘤的发生发展及转移离不开新生血管的形成，其已经成为肿瘤诊疗的重要靶点，并且具有相对稳定性和广谱性，适用于多种实体肿瘤，包括原发和转移肿瘤。本课题组经过多年研发攻关，成功研制了一种广谱实体肿瘤靶向诊断磁共振造影剂（已申请专利），主要组成为超小磁性氧化铁纳米颗粒与其表面偶联的特异性环肽分子，目前已经成功实现对小鼠乳腺癌皮下移植瘤、乳腺癌淋巴转移瘤、恶性淋巴瘤皮下移植瘤、肝原位肿瘤（直径3mm）等动物模型肿瘤新生血管的主动靶向磁共振成像，造影剂特异性强、能清晰描绘肿瘤边界，并且简单实用、安全有效、具有广谱性，将广泛应用于肿瘤治疗前的个体化精准诊断及治疗效果的评估，具有广阔的临床需求和市场前景。

本发明公开了一种肿瘤靶向多肽光敏剂键合物，属于生物医药领域。所述的肿瘤靶向多肽光敏剂键 合物的结构为 A-B-C-D，其中，A 为光动力学治疗光敏剂，B 为含正电荷的细胞穿膜肽片段，C 为基质 金属蛋白酶特异性识别多肽片段，D 为含负电荷的多肽片段。本发明公开的多肽光敏剂键合物可以显著 提高光动力学治疗光敏剂在生理条件下的稳定性，极大的减少光动力学

通过对杜鹃素的结构修饰，我们发现了一类新型微管靶向化合物。体外处理培养细胞，可完全阻止细胞增殖和分裂，细胞形态变圆、变大，细胞周期阻滞在 G2/M 期，并诱发细胞凋亡，细胞内微管排列变得紊乱。胞外微管动力学实验证实该类化合物抑制微管的聚合。现有结果证实该类化合物较强的体外抗肿瘤活性。

项目所涉研究公开了大量植物化学物，如姜黄素及其代谢产物四氢姜黄素、花色苷及其代谢产物原儿茶酸、鞣花酸及其代谢产物尿石素A以及甜菜苷等于防治过敏性气道疾病方面的良好改善效应。其中尿石素A与四氢姜黄素相关研究现已获国家专利授权(专利号:ZL202210101559.8，ZL201810569066.0)。上述植物化学成分经研究均可缓解过敏性气道疾病小鼠气道病变程度，显著改善气道炎症反应，并调节氧化应激及 Th细胞比例失衡状态，表现出良好的防治过敏性气道疾病效应，未来可应用于开发相关药物或营养补充剂。

胃癌是常见的消化道恶性肿瘤。据2020年全球癌症统计，胃癌的发病率和死亡率已分别居恶性肿瘤的第5位和第4位，给社会造成了巨大的经济负担。目前胃癌的治疗包括外科手术结合放疗、化疗或靶向药物治疗。虽然患者的预后在逐渐改善，但结果仍不尽如人意。因此，深入探讨影响胃癌治疗和预后的因素，制定新的临床治疗策略是改善胃癌患者预后的首要任务。近年来，研究人员对肿瘤与TME之间的关系有了更深入的了解。研究发现，肿瘤细胞可以通过过度表达PD-L1蛋白和分泌白细胞介素抑制剂来诱导免疫逃逸。此外，肿瘤相关的成纤维细胞包围肿瘤细胞，抑制免疫细胞浸润和药物渗透，导致治疗失败。研究发现，TME细胞的富集水平可以用来评估胃癌的预后。因此，分析TME的异质性，对于确定TME的定量指标，指导胃癌的治疗策略和预后评估，可能是提高疗效和预后的关键。 组蛋白脱乙酰酶(HDACs)是一类共18种类型(HDCA1-11、SIRT1-7)的蛋白酶，研究表明，HDAC通过可逆地调节组蛋白和非组蛋白的乙酰化状态，在TME的发展中起着关键作用。此外，研究发现，HDAC6参与了免疫系统中几个关键因子的上调。然而，不同类型的HDAC在调节TME细胞浸润水平方面存在异质性，单个分子或一类分子靶向抑制剂很难精确控制TME的变化。因此，迫切需要系统分析HDACs的表达谱和相应的TME特征，为胃癌的临床治疗策略和预后评估提供理论依据。 本发明提供了利用多组学方法研究HDACs在胃癌中的作用。分析了胃癌细胞系/患者的RNA-SEQ数据，并研究了HDAC表达与TME中免疫细胞浸润的关系。通过本发明的研究确定了胃癌准确预后的新靶点，有助于开发有效的治疗策略。本发明筛选获得与胃癌预后相关的103个基因，基于PCA方法构建了HDS评分，分析结果证明：高HDS组比低HDS组胃癌患者有更长的生存时间；高HDS的胃癌患者更适合使用免疫治疗；II期低HDS胃癌患者比高HDS胃癌患者从术后化疗中获益更多。 本发明的HDS评价体系为预测胃癌预后、选择术后辅助化疗方案和免疫治疗方案提供了一种新的方法，在临床上具有良好的应用前景。

2020年5月4日，中国科学技术大学生医部、基础医学院、中科院天然免疫与慢性疾病重点实验室和合肥微尺度物质科学国家研究中心周荣斌、江维研究组，附属第一医院潘跃银研究组和复旦大学柳素玲研究组合作在NatureCellBiology上在线发表题为“Myeloid PTEN promotes chemotherapy-induced NLRP3 inflammasome activation and antitumor immunity”的长篇研究论文，发现髓系细胞中PTEN蛋白能够促进NLRP3炎症小体活化，并增强化疗反应性。 化疗是目前治疗肿瘤最常用的手段之一，但是一些肿瘤患者对化疗药物并不敏感。除了受肿瘤细胞自身因素的影响外，越来越多的研究表明免疫微环境对肿瘤的化疗效果同样具有重要作用。过去的研究表明蒽醌类化疗药物能够诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡，释放大量免疫原性物质如HMGB1和ATP，诱导NLRP3炎症小体活化和IL-1β和IL-18等细胞因子产生，从而促进肿瘤微环境中免疫细胞浸润并提高化疗诱导的抗肿瘤免疫。尽管肿瘤微环境中NLRP3炎症小体活化对化疗效果的发挥至关重要，但是在肿瘤微环境中决定NLRP3炎症小体活化的因素还不清楚。 PTEN蛋白是机体中重要的肿瘤抑制子，具有脂质磷酸酶和蛋白磷酸酶双重磷脂酶活性。已有的研究表明肿瘤细胞中PTEN蛋白通过其脂质磷酸酶活性逆转PI3K-AKT-mTOR 信号活化，抑制细胞增殖和肿瘤生长。在肿瘤治疗过程中，肿瘤细胞中的 PTEN 蛋白缺失导致 PI3K-AKT 信号通路过度活化，引起肿瘤治疗抵抗。尽管肿瘤细胞中的PTEN蛋白在肿瘤发生发展和肿瘤治疗中的功能研究较为清楚，但是PTEN在免疫微环境中的作用和机制尚不清楚。 为了探究髓系细胞中的 PTEN 蛋白是否影响肿瘤的治疗效果，研究者首先对髓系细胞中PTEN条件性基因缺陷小鼠进行皮下荷瘤，并利用能够诱导肿瘤细胞发生免疫源性细胞死亡的化疗药物进行治疗。结果显示当PTEN缺陷后，化疗药物对肿瘤的治疗效果显著降低。对小鼠肿瘤组织和腹股沟淋巴结中抗肿瘤免疫相关指标进行检测，发现PTEN缺陷小鼠中CD8+T细胞浸润显著降低，IFN-γ的分泌也明显减少。与此同时，肿瘤免疫微环境中炎症小体活化相关指标caspase-1剪切，IL-1β和IL-18分泌也显著减少。这些结果表明PTEN可能通过促进免疫微环境中炎症小体活化提高机体抗肿瘤免疫。 接下来研究者在细胞水平探究PTEN对炎症小体活化的影响。通过利用shRNA敲低和PTEN缺陷细胞进行炎症小体活化实验，研究者发现PTEN能够特异性促进NLRP3炎症小体活化，而不影响AIM2和NLRC4炎症小体活化。机制上，PTEN能够直接结合NLRP3，通过其蛋白磷酸酶功能介导NLRP3酪氨酸32位点（鼠源为酪氨酸30位点）发生去磷酸化修饰，进而促进NLRP3炎症小体组装活化。此外，作者还构建了能够特异性识别NLRP3酪氨酸30位点磷酸化的抗体以及NLRP3酪氨酸30位点组成型磷酸化的knock-in小鼠Nlrp3Y30E/Y30E，进一步确定了PTEN通过诱导NLRP3酪氨酸32位点去磷酸化促进NLRP3炎症小体活化。 为了明确髓系细胞PTEN促进化疗诱导的抗肿瘤免疫依赖于NLRP3炎症小体。研究者在PTEN条件缺陷鼠中回补细胞因子IL-1β和IL-18，发现回补细胞因子后能够显著提高化疗药物对PTEN条件缺陷鼠的治疗作用，表明PTEN通过促进免疫微环境中NLRP3炎症小体活化提高机体抗肿瘤免疫。在肿瘤临床样本中，研究者也发现髓系细胞中的PTEN与肿瘤患者对化疗药物的敏感性呈现正相关关系。 总之，该研究创新性体现在：1）发现肿瘤抑制因子PTEN在NLRP3炎症小体活化中发挥关键作用；2）揭示髓系细胞PTEN可以通过控制NLRP3炎症小体活化从而决定化疗敏感性；3）提示髓系细胞PTEN的表达可以作为一种预测化疗敏感性的生物标记物。 中国科学技术大学生医部和基础医学院黄亿博士为该论文第一作者，周荣斌、江维、潘跃银和柳素玲教授为共同通讯作者。该项工作得到了复旦大学丁琛课题组、邵志敏课题组，安徽医科大学蔡永萍课题组，苏州系统医学研究所马瑜婷课题组和中科大张华凤课题组、金腾川课题组、王朝课题组和白丽课题组及科技部、基金委、中科院、安徽省和中国科学技术大学的大力支持。 原文链接：https://www.nature.com/articles/s41556-020-0510-3