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阿尔茨海默病(AD)是最常见的神经退行性疾病，目前尚无有效的治疗方法。据报道，金属离子触发的淀粉样β肽(Aβ)聚集和乙酰胆碱失衡是AD发病的可能因素。因此，需要一种既能抑制和减少Aβ聚集，又能同时调节乙酰胆碱失衡的联合治疗来实现阿尔茨海默病的治疗。 近日，生命科学学院常津教授团队在Advanced Science (IF:15.8)上发表了题为“A Novel Targeted and High-Efficiency Nanosystem for Combinational Therapy for Alzheimer’s Disease”的研究论文。本工作报道了一种共载Clioquinol（金属离子螯合剂）和Donepezil（乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐），并修饰了TAT（跨膜肽）和GM1（具有靶向Aβ功能的单唾液酸四己糖神经节苷脂）的人血清白蛋白纳米粒(dcHGT NPs)对阿兹海默病治疗机制的研究。研究结果显示（1）TAT和GM1可显著效提高载药人血清白蛋白药物递送纳米系统的入脑效率和脑内滞留能力。（2）dcHGT纳米粒可在体外显著抑制和消除Aβ聚集，减轻小胶质细胞乙酰胆碱相关的炎症反应，并减轻Aβ寡聚体对原代神经细胞的毒性。（3）在阿尔兹海默病小鼠模型中，dcHGT纳米粒可有效减少Aβ沉积，改善神经元形态学改变，挽救记忆障碍并显著提高乙酰胆碱调节能力，从而减缓疾病的发病进程。该研究有望提供一种多功能、高效协同、生物安全性好的阿兹海默病治疗新候选方案。

项目成果/简介:阿尔茨海默病(AD)是最常见的神经退行性疾病，目前尚无有效的治疗方法。据报道，金属离子触发的淀粉样β肽(Aβ)聚集和乙酰胆碱失衡是AD发病的可能因素。因此，需要一种既能抑制和减少Aβ聚集，又能同时调节乙酰胆碱失衡的联合治疗来实现阿尔茨海默病的治疗。 近日，生命科学学院常津教授团队在Advanced Science (IF:15.8)上发表了题为“A Novel Targeted and High-Efficiency Nanosystem for Combinational Therapy for Alzheimer’s Disease”的研究论文。本工作报道了一种共载Clioquinol（金属离子螯合剂）和Donepezil（乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐），并修饰了TAT（跨膜肽）和GM1（具有靶向Aβ功能的单唾液酸四己糖神经节苷脂）的人血清白蛋白纳米粒(dcHGT NPs)对阿兹海默病治疗机制的研究。研究结果显示（1）TAT和GM1可显著效提高载药人血清白蛋白药物递送纳米系统的入脑效率和脑内滞留能力。（2）dcHGT纳米粒可在体外显著抑制和消除Aβ聚集，减轻小胶质细胞乙酰胆碱相关的炎症反应，并减轻Aβ寡聚体对原代神经细胞的毒性。（3）在阿尔兹海默病小鼠模型中，dcHGT纳米粒可有效减少Aβ沉积，改善神经元形态学改变，挽救记忆障碍并显著提高乙酰胆碱调节能力，从而减缓疾病的发病进程。该研究有望提供一种多功能、高效协同、生物安全性好的阿兹海默病治疗新候选方案。

本项目中我们将从分子结构入手，设计开发BODIPY使其不仅可以诊断早期AD，并能干预抑制AD发展，开发出基于BODIPY的阿尔兹海默症人工智能药物，达到AD早期诊断和干预治疗的目的，为临床AD早期诊疗提供理论基础和技术支持。整个研究工作具备以下特点：（1）设计开发近红外BODIPY荧光探针对细胞和活体进行成像可避免生物背景荧光的干扰；（2）BODIPY对与AD早期相关的Aβ寡聚体具有特异响应，为临床前AD早期诊断提供科学依据；（3）BODIPY通过与Aβ聚集的作用点结合，呈现荧光，到达有效诊断的目的，在此基础上Aβ聚集缠结的作用点被BODIOY占据从而达到一定程度上抑制AD发展的目的；（4）将抑制Aβ聚集的天然小分子药物山柰酚与BODIPY有效结合，可进一步提高AD早期诊疗的效果。   Scheme 1. Aβ derives from the proteolytic cleavage of a larger glycoprotein named amyloid precursor protein. (A) A near-infrared BODIPY probe (NB-K) was synthesized which detected and drove self-assembly of FF. (B) NB-K designed according to the structure of FF and the two aromatic rings of FF overlap well with the two aromatic rings of NB-K. When NB-K binds to Aβ oligomers, free rotation of three benzene rings of NB-K is restricted resulting in 1650% increasing of NB-K fluorescence. (C) Overview of the amino acid sequences of the Aβ-related peptides Aβ1–40 and Aβ1–42. (D) Aβ produces β-folds and then aggregates to form tetrad oligomers. NB-K could be potentially useful in the early diagnosis (via imaging) of AD via binding to the FF of oligomeric Aβ. On the other hand, the tetramer could rotate 90° along the β-fold axis to form fibrils. Aβ源自β-和γ-分泌酶对糖蛋白（称为淀粉样前体蛋白（APP））的蛋白水解切割（Scheme 1C）。二苯丙氨酸二肽（FF）是Aβ折叠起始作用点，对Aβ聚集过程起着关键作用。四个β折叠的Aβ通过FF的π-π堆积作用和其它氨基酸之间的氢键作用以面对面的方式排列形成Aβ寡聚物，这是AD早期的重要生理标志，严重损害了大脑的健康。当β折叠的Aβ形成四聚体Aβ寡聚物时，FF几乎被完全暴露，这为近红外BODIPY荧光探针（NB-K）与FF有意组合提供了极好的机会（Scheme 1D），并能够通过荧光信号传输有效地诊测早期AD。Aβ寡聚物沿β折叠链方向逐渐以90°旋转，变成Aβ原纤维，其比Aβ八聚体更大，且与中期/晚期AD有关。当β折叠的Aβ形成原纤维时，疏水性片段（包括FF）聚集在球形结构的核心，大多数FF参与Aβ的自组装并形成球形结构，导致NB-K与Aβ原纤维的结合不良（Scheme 1D）。而且，Aβ单体表现出更大的自由弹性，这可能导致NB-K对Aβ单体的不良反应。总的来说，NB-K可以有效地分化以响应寡聚体和单体/原纤维，从而达到AD早期诊断的目的。如Scheme 1B所示，FF的两个芳环与NB-K的两个芳环很好地重叠，形成稳定的π-π结构。FF的羧基和氨基进一步促进了NB-K-FF的结合。NB-K和ThS在染色Aβ方面的主要区别如下：1）NB-K的分子量约为ThS的三倍。由于更大的空间位阻，NB-K不能进入由芳香环形成的浅槽，因此NB-K不能染色结合Aβ原纤维。 2）Aβ中的NB-K结合基段为FF。当Aβ形成β折叠时，折叠点恰好在FF，然后Aβ形成Aβ寡聚体。如Scheme 1所示，Aβ寡聚物中的FF几乎完全暴露，结果是NB-K会牢固结合识别响应Aβ寡聚物。    Figure 1. (A) Aβ aggregation assay: in vitro study to detect Aβ aggregation over time. ThT was used to detect formation of fibrillary Aβ species. Total fluorescence (%) was plotted as the fluorescence intensity divided by the maximum fluorescence intensity obtained during the plateau; (B) and (C) Fluorescence emission of NB-K and ThT response to buffer (background fluorescence, black line), oligomer and fibrils; (D) △I refers to the increased fluorescence intensity, I0 corresponds to background fluorescence of NB-K or ThT; Aβ morphology was evaluated by SEM after 160 hours incubation with NB-K (E) or ThT (F). 单体Aβ可以在24小时内衍变形成Aβ寡聚物，在72小时后开始有Aβ纤维形成。硫黄素-T（ThT）是市售检测Aβ原纤维的绿色荧光探针，以它为参照对比NB-K，以实时监测单体Aβ随时间的衍变聚集。在72小时后，ThT荧光强度略有增加，表明Aβ原纤维的形成（Figure 1A, ）。而对于NB-K，荧光强度在10小时后迅速增加，仅在40小时后才达到平稳状态，这表明NB-K缩短了Aβ衍变聚集成核相时间（Figure 1A, ）。 在24小时NB-K荧光强度急剧升高，这应与NB-K阳性Aβ物种有关，即Aβ寡聚体。换句话说，NB-K抑制寡聚体转变为原纤维。此外，使用荧光光谱法评价了NB-K在Aβ寡聚物和原纤维的溶液中区分识别Aβ寡聚物与Aβ原纤维的能力。对于Aβ寡聚物和Aβ原纤维，NB-K荧光分别增强了1650％±15％和450％±10％（Figure 1B, 1D）。相比之下，ThT荧光强度并未随Aβ寡聚物而增加，而随Aβ原纤维而增加了460％±10％（Figure 1C, 1D）。这说明ThT只对Aβ原纤维有荧光响应信号，而NB-K对Aβ寡聚物有很好的荧光响应信号，相比之下，NB-K对Aβ寡聚物的荧光响应性能高于ThT对Aβ原纤维荧光响应。此外，分别在ThT和NB-K存在下，Aβ单体衍变聚集160小时后，通过SEM观察Aβ单体最终衍变聚集形态。我们发现，在NB-K存在下，Aβ显示出六边形结构（Figure 1E），而在ThT存在下，Aβ显示出复杂的如斑块状的聚集体结构（Figure 1F）。这表明NB-K可能影响Aβ的构象聚集，从而产生有序排列的结构，而ThT对Aβ单体衍变聚集没有良性影响。    Figure 2. Epifluorescence microscopy of transgenic AD mouse (APP/PS1) brain stained with ThS or NB-K. ThS emission was obtained at 488 nm (left panels) and NB-K fluorescence was obtained at 561 nm (middle panels). Merged images of ThS and NB-K are shown on the right panels. Hippocampus is shown in A-C, whereas cortex is shown in D-F. G-I are magnified images from dotted squares in D-F, respectively. Scale bar: 100 µ (A-F), 50 µ (G-I). 在Aβ聚集的过程中，核心缠结成不溶性的原纤维，周围是由可溶性寡聚物组成的环状结构，这些可溶性寡聚物正在慢慢向原纤维衍变。AD脑组织的ThS / NB-K双重染色清楚地表明了这种现象，如Figure 2所示，Aβ原纤维的ThS绿色荧光染色被Aβ寡聚物的NB-K红色荧光染色所包围。 另外，在正常对照小鼠的脑切片中，未观察到NB-K染色，进一步说明NB-K对Aβ寡聚物的特殊识别性和荧光信号响应性，这对AD早期诊断预防研究无疑是一个有价值的信息。

本项目属于非线性声学和超声学。主要研究了无衍射贝塞尔（Bessel）声束在非线性媒质中谐波传播性质、超声谐波成像和声场分布计算等理论问题。研究目标在于拓展Bessel波束的应用范围，探索将这种无衍束应用于医学超声谐波成像或测量，为获得更高质量的超声图像提供一种新方法。    无衍射Bessel波束于1987年发现，其显著特点在于它的无衍射性质。近年来，非线性声学和超声在媒质中（特别是生物组织）非线性效应的研究也受到重视。首先研究了无限大孔径（一种理想情形）零阶Bessel（J0）束在非线性媒质中二次谐波传播，分析了它的主要物理特性；研究了高阶（n阶）无衍射Bessel（Jn）束的二次谐波传播规律，以及零阶Bessel（J0）束的非线性高次谐波性质；考虑到实际情况即物理上可实现的声源尺寸总是有限的性质以及真实媒质总有声吸收（衰减），研究了Bessel-Gauss束二次谐波声场和Bessel二次谐波在衰减媒质中的传播性质。研究了Bessel束应用于材料的非线性参量测量和成像以及超声谐波成像问题。

上海菲恰尔分析仪器有限公司是上海专业生产环保型离心机厂家，地处长三角经济区的中心上海——江南古镇青浦朱家角工业园区，交通便捷，距离市中心仅20分钟，“318”国道和"A9"绕城高速穿区而过。 菲恰尔专研于微型离心机、大容量离心机、台式高速离心机等设备的设计、研发、生产、销售、服务为一体，以“菲恰尔”为品牌，采用先进的设备辅以科学的管理，以客户为中心，以质量为宗旨，争创一流的品牌。为迎合环保潮流，我公司的系列离心机全部采用先进的环保无刷电机，免维护，无碳粉污染，噪音低，目前产品被多家国家重点大学实验室采用，深受广大用户信赖。 菲恰尔主要生产低速离心机、台式高速离心机、实验室离心机、上海离心机、大容量离心机、冷冻离心机、高速冷冻离心机、微型离心机。 我公司秉程“注重品质，创造未来，先客户后自己”的经营理念，以优质的产品和诚信的售后服务服务于每位客户，热忱欢迎国内外的新老客户光临惠顾！

山东思代尔农业装备有限公司，位于乐陵市经济技术开发区，旗下农业装备注册品牌为“希森天成”，是专门从事根茎类产业机械研究、开 发、生产、销售的农业机械研发生产企业，在全国建立了广阔的销售网络，形成了庞大的销售体系，产品畅销国内马铃薯主产区，并畅销国外十余个马铃薯主产国。 公司建有机械、物理、电子等专业实验室6个，下设设计研发部、生产部、质量部、财务部、销售中心、检测中心、售后服务中心，配备了先进精密的生产、检测设备130 余台套，具有先进的Solidworks EPDM设计研发平台、科研试验设施、智能检测系统、引进世界先进的机械制造三维设计软件，公司还上线了较EPDM更为先进和完善的ERP信息化生产系统，进行企业资源的综合平衡和优化管理，公司还配备有电子设计自动化EDA，各种产品均可在此进行全性能试验，建立了农业机械生产线，科研、生产、售后服务等基础设施完善，为公司产品研制、生产、服务提供了有力的技术支持和可靠的质量保证。        

（一）项目背景 空天地一体化信息网络是“科技创新 2030 重大项目”，它将融合多个独立低轨道卫星星座与地面网络，构成综合互联网，提供全球移动通信与互联网业务。其重要特征在于为天基、空基、海基、偏远地域用户提供通信与算力服务，为地面移动通信系统及互联网提供承载服务，为森林、江河、路轨、电力传输的安全运维提供物联网服务。路由器是空天地一体化信息网络的关键部件，为网络资源的高效调度、业务的精准部署提供支撑。 面临的挑战之一是：高资源利用率与高服务质量之间的矛盾。作为网络基础设施，该网络须提供与地面网络相比拟的服务质量，让天基、空基、海基、偏远地域用户愿意使用，提升网络用户量。同时，网络的资源利用率高，降低网络的建造与运维成本，支持网络的自我发展。空天地一体化信息网络与地面网络差异较大，直接应用地面网络路由技术，网络的资源 -15- 利用率与 QoS 保障水平均会下降，基于此，提出了空天地一体化网络时间确定网络路由器解决方案，旨在解决高资源利用率与高服务质量之间的矛盾，在大规模动态网络中保障业务时延，该方案亦适用于断续连通网络，且与 Ipv6 网络兼容。该技术为大规模时间确定网络的构建提供理论与技术支撑。 （二）项目简介 面向空天地一体化网络，针对传统路由技术难以兼顾高资源利用率与高服务质量的问题，探索其背后的科学问题，提出了空天地一体化网络时间确定网络路由器解决方案，研制了星载路由器原理样机。主要部件及性能如下所述。  1）提出具有时间属性的路由算法。在网络表征中引入了时间属性，设计了具有时间属性的路由算法，解决了传统路由算法缺乏时间属性，易造成网络拥塞和分组丢失，时间确定性难保障；  2）提出了基于传输资源与存储资源关联调度方法，适应业务随机性与卫星网络拓扑的时变性出提出了表征网络时变特征； 3）设计了自适应拓扑发现与维护机制，能以较低负荷维护网络时变拓扑信息； 4）提出了低负荷的移动管理机制，避免卫星移动引入的大量移动管理负荷，保障了服务时延； 5）提出了基于时间属性的数据面转发方法，保障敏感业务传输的同时，提升了网络资源利用率； 6）提出 DTN 网络与 IP 网络兼容方案，支持断续连通网络路由构建与分组的托管传输； 7）研制了时间确定网络路由器原理样机，支持相关算法与协议的在线验证； 8）开发了大规模空天地一体化网络链路模拟系统，在线模拟网络时变链路，支持路由器、路由协议在规模化的网络环境中验证。 （三）关键技术 时变网络多维资源的图模型表征与多维资源联合调度技术。课题组拓展了时变图理论，解决了传输资源与存储资源的关联调度问题，提升了传输资源利用率；设计了基于时间属性的路由算法，在时变的天地一体化网络中，构建了具有时间属性的端到端路径，解决了传统路由技术难以保障端到端时延的问题。

（一）项目背景 空天地一体化信息网络是“科技创新 2030 重大项目”，它 将融合多个独立低轨道卫星星座与地面网络，构成综合互联网，提供全球移动通信与互联网业务。其重要特征在于为天基、空基、海基、偏远地域用户提供通信与算力服务，为地面移动通信系统及互联网提供承载服务，为森林、江河、路轨、电力传输的安全运维提供物联网服务。路由器是空天地一体化信息网络的关键部件，为网络资源的高效调度、业务的精准部署提供支撑。 面临的挑战之一是：高资源利用率与高服务质量之间的矛盾。作为网络基础设施，该网络须提供与地面网络相比拟的服务质量，让天基、空基、海基、偏远地域用户愿意使用，提升网络用户量。同时，网络的资源利用率高，降低网络的建造与运维成本，支持网络的自我发展。空天地一体化信息网络与地面网络差异较大，直接应用地面网络路由技术，网络的资源利用率与 QoS 保障水平均会下降，基于此，提出了空天地一体化网络时间确定网络路由器解决方案，旨在解决高资源利用率与高服务质量之间的矛盾，在大规模动态网络中保障业务时延，该方案亦适用于断续连通网络，且与 Ipv6 网络兼容。该技术为大规模时间确定网络的构建提供理论与技术支撑。 （二）项目简介 面向空天地一体化网络，针对传统路由技术难以兼顾高资源利用率与高服务质量的问题，探索其背后的科学问题，提出了空天地一体化网络时间确定网络路由器解决方案，研制了星载路由器原理样机。主要部件及性能如下所述。 1）提出具有时间属性的路由算法。在网络表征中引入了时间属性，设计了具有时间属性的路由算法，解决了传统路由算法缺乏时间属性，易造成网络拥塞和分组丢失，时间确定性难保障； 2）提出了基于传输资源与存储资源关联调度方法，适应业务随机性与卫星网络拓扑的时变性出提出了表征网络时变特征； 3）设计了自适应拓扑发现与维护机制，能以较低负荷维护网络时变拓扑信息； 4）提出了低负荷的移动管理机制，避免卫星移动引入的大量移动管理负荷，保障了服务时延； 5）提出了基于时间属性的数据面转发方法，保障敏感业务传输的同时，提升了网络资源利用率； 6）提出 DTN 网络与 IP 网络兼容方案，支持断续连通网络路由构建与分组的托管传输； 7）研制了时间确定网络路由器原理样机，支持相关算法与协议的在线验证； 8）开发了大规模空天地一体化网络链路模拟系统，在线模拟网络时变链路，支持路由器、路由协议在规模化的网络环境中验证。 路由器、链路模拟器及路由协议验证界面 （三）关键技术 时变网络多维资源的图模型表征与多维资源联合调度技术。课题组拓展了时变图理论，解决了传输资源与存储资源的关联调度问题，提升了传输资源利用率；设计了基于时间属性的路由算法，在时变的天地一体化网络中，构建了具有时间属性的端到端路径，解决了传统路由技术难以保障端到端时延的问题。