开发了一种还原敏感的多功能载体材料，载体的疏水性嵌段包载抗肿瘤光动力药物Ce6，携带NTA基团的嵌段则通过NTA和Cas9蛋白末端His标签之间的特异性结合高效负载Cas9蛋白/sgRNA复合物，然后通过静电组装在外层引入靶向肿瘤组织的iRGD分子。这样的载体结构设计和药物联合输送为实现肿瘤组织特异性的基因编辑和联合治疗提供了可行性。纳米药物靶向输送至肿瘤细胞后，在近红外光的辐照下，Ce6产生的活性氧使溶酶体破裂，使纳米药物从溶酶体中逃逸出来，NTA和载体聚合物之间的二硫键可响应胞质内的谷胱甘肽等还原剂而断裂，从而将Cas9蛋白/sgRNA复合物从载体上释放出来，执行基因编辑功能。在正常的组织中，由于没有近红外光的辐照，Cas9蛋白/sgRNA复合物难以从溶酶体中逃逸，无法执行基因编辑的功能。通过红外光辐照和还原敏感设计实现了肿瘤组织特异的基因编辑。此外，肿瘤细胞在受到Ce6所生成活性氧攻击时，会上调Nrf2（一种活性氧代谢的关键蛋白）的表达，提高肿瘤细胞对活性氧的耐受性。使用靶向Nrf2基因的sgRNA，可以通过联合输送的Cas9蛋白/sgRNA复合物使Nrf2基因失活，提高肿瘤细胞对活性氧的敏感性。总而言之，通过多功能载体联合输送Ce6和Cas9蛋白/sgRNA复合物，一方面实现了肿瘤特异性的基因编辑，另一方面也实现了基因编辑和光动力治疗的联合治疗，协同提高了基因编辑的特异性和治疗效果，为基因编辑技术的发展提供了一个新的方向。

揭示了HY5(ELONGATED HYPOCOTYL 5)在光下可通过蛋白-蛋白直接互作增强BIN2 （BRASSINOSTEROID-INSENSITIVE 2）的激酶活性，抑制幼苗下胚轴伸长 HY5在植物体内可通过与BIN2直接互作增强BIN2激酶活性，促进BZR1磷

在活体内实现肿瘤选择性的蛋白功能调控，对生命科学研究和临床药物开发都有着非常重要的意义，但目前仍是化学生物学领域一个长期存在的挑战。该研究工作一方面展现了基于三氟化硼脱硅反应的“双靶向激活”策略效率高、生物正交性好的优势，揭示了将探针改造为激活剂（Probing-to-Perturbing）这一设想在活体蛋白激活上的巨大潜力。利用这个新颖的生物正交技术，该研究揭示少部分的肿瘤细胞发生焦亡，就足以有效调节肿瘤免疫微环境，进而激活很强的T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，该发现为肿瘤免疫治疗药物研发提供了新的思路，Gasdermin家族蛋白也成为潜在的肿瘤免疫治疗的生物标志物，这类蛋白的激动剂则很有可能成为抗肿瘤药物研发的新方向。

一、项目分类 显著效益成果转化 二、技术分析 本成果依托江苏省农业科技自主创新项目“功能性安全生物发酵饲料关键技术研发与应用”研发，通过大量实验筛选出的有益微生物对饲料原料进行发酵，用于动物生产。 选用优质饲料原料利用筛选分离的有益微生物经发酵工艺制成，能提高动物饲料的营养吸收，提升免疫和抗病能力，促进养殖动物肠道健康；发酵过程中生长的有益微生物强化肠道健康；发酵产生的风味物质有助于提高饲料适口性以及对养殖动物诱食性。有助于提高饲料适口性利于动物肠道健康，促进动物生长，降低饲料成本。

本成果提出了基于零件批量加工数据分析的加工工艺与流程优化，主要包括零件加工过程的工艺数据挖掘与机器学习算法、基于数据和机理模型相结合的零件加工精度预测、基于机器学习的零件加工工艺优化与决策、基于数据驱动的零件批量加工工艺优化方法验证这四方面。以下是各方面具体对应内容： 1）零件加工过程的工艺数据挖掘与机器学习算法：在数据挖掘与机器学习算法方面，搭建了轴类零件全流程加工工况数据实时采集硬件平台，实现对加工力、加工振动、主轴电流等工况数据的实时在线获取。 2）基于数据和机理模型相结合的零件加工精度预测：在航空薄壁件加工精度预测方面，对复杂曲面加工过程混合建模与全流程加工精度预测等理论开展了深入研究工作；建立了零件单工序/多工序加工精度预测混合驱动模型，实现了加工精度的高效高精预测。 3）基于机器学习的零件加工工艺优化与决策：在轴类零件全流程加工工艺优化与决策方面，围绕隐马尔可夫决策过程、遗传算法等理论开展了理论研究工作，结合轴类零件加工过程开展了优化工作；提出了加工参数自适应调控联合决策方法。 4）基于数据驱动的零件批量加工工艺优化方法验证：构建加工数据库1套，包含机床设备、加工刀具、加工参数、检测数据等四种类型数据。开发全流程加工智能推理软件1套（部署于中航发南方公司柔轴车间），实现航轴全流程质量数据感知与工艺优化，其中全流程误差建模与分析模块实现了端到端的零件加工质量智能推理，可以用于工艺设计与现场预先感知，加工过程工艺数据挖掘模块实现基于批量数据的多工序误差流分析，实现后续工序加工误差推理，加工过程工艺优化与智能决策模块实现了零件多工序加工质量数据推理与给定期望指标下的加工参数优化。 图1 本成果对应功能结构示意图 【技术优势】 围绕航空领域制造的加工质量问题，开展基于制造过程数据的工艺全流程智能决策技术与系统的研发，初步实现工艺与制造过程的智能控制。在数据挖掘与机器学习算法、航空薄壁件加工精度预测、轴类零件全流程加工工艺优化与决策、零件全流程加工质量智能推理与优化、智能加工产线智能决策技术应用与推广等多个方面实现了突破，具有显著的理论价值与应用价值。 规范制定方面，研究了薄壁件加工误差产生的深层机理，构建了批量零件加工过程中误差传递的理论模型，探究了机床、夹具、刀具、加工参数全方位、多层次的因素对于零件加工误差产生的影响规律，提出了零件加工工艺与流程优化策略，形成制定面向航空发动机大长径比轴类零件的决策规范，规定轴类零件全流程加工过程中机床、刀具、装夹、加工参数四个方面的具体要求。通过中国航发南方工业有限公司企业标准体系管理系统制定、修改、审批，形成《航空发动机轴类零件加工工艺优化与决策技术规范Q/2B 1586—2022》。 软件开发方面，将上述理论成果进行高度集成，开发了零件全流程加工智能推理优化软件（MIO软件）。软件集成了四大功能模块，包括加工工艺数据库、全流程误差建模与分析、加工过程工艺数据挖掘、加工工艺优化与智能决策。相关知识与优化规则形成权。全流程加工智能推理优化软件以及知识库软件通过第三方测评，测评机构具备MA与CNAS认证资质，最终形成《零件全流程加工智能推理优化软件第三方测试报告》、《智能加工产线工艺全流程智能决策工艺知识库软件第三方测试报告》。 应用验证方面，结合航空发动机制造具体需求，将相关成果应用到某型号航空发动机轴类零件（动力涡轮传动轴）加工生产中。将零件全流程加工智能推理优化软件部署在航轴加工车间，在验证产品的加工设备上部署了数据采集装置，实时采集加工过程数据，集成企业工艺资源数据库和产品数字化检测系统，获取机床、夹具、刀具、产品质量等信息，构建了加工工艺数据库，开展了航轴加工工艺分析、现场加工质量预先感知、加工工艺与流程优化、现场实际加工验证等工作。通过南方公司现场应用验证，零件次品率平均降低54.53%。（2019年至2020年优化前，次品率为8.38%；2021年6月至2022年5月优化后，次品率为3.81%）。相关应用验证通过了中国航发南方公司的效果认定，并形成用户报告。 【技术指标】 1）采用机理模型/有限元仿真技术获取切削力/热/柔度/加工误差数据集，构建代理模型实现了切削过程的毫秒级预测，切削过程关键物理量的预测时间优于10毫秒。 2）建立了机理模型与小样本工况数据混合驱动的预测模型不确定分析与量化模型，提出了贝叶斯框架下的不确定校准方法，实现了加工误差快速（毫秒级）精准（偏差小于5微米）预测。 3）提出了航轴加工质量状态估计方法，建立了现场多源数据信息串联模型，基于隐马尔科夫的决策模型，实现工序间感知平均误差控制在9.21%内。 4）建立了加工次品率与加工参数约束集间双向映射互通模型，首次提出了基于隐马尔科夫模型与遗传算法的联合决策方法框架，联合决策优化框架保证次品率降低优于50%。

本发明提供了一种基于改进NSGA‑II的橡胶密炼工艺参数优化方法，采用XGBoost算法建立工艺参数与质量指标之间的非线性映射模型；通过改进的NSGA‑II算法对工艺参数进行优化，引入正态分布交叉(NDX)算子提升解的多样性，结合优点集生成方法确保初始种群分布均匀，最终获得最优工艺参数组合。本发明能够在多维复杂参数空间中高效完成建模与优化，有效提升胶料质量的稳定性，提高效率，解决了密炼工艺参数复杂、非线性强、多目标优化困难的问题，可广泛应用于橡胶制品生产企业，为智能化生产和工艺优化提供技术支撑。

苹果醋是以苹果为主要原料，利用现代生物技术，经酒精发酵、醋酸发酵制作而成的一种营养丰富、风味优良的酸味调味品。它兼有苹果和食醋的营养保健功能，是集营养、保健、食疗等功能为一体的新型饮品。苹果醋含有丰富的氨基酸、维生素和矿物质营养素以及有机酸、植物多酚等生物活性保健成分，具有降血脂、降胆固醇、降血压、抗疲劳、美容养颜、延年益寿、防癌抗癌、促进肠胃消化、减肥、促进钙的吸收等十多项独特的人体保健功能。 益生菌是一类对宿主有益的活性微生物，是定植于人体肠道、生殖系统内，能产生确切健康功效从而改善宿主微生态平衡、发挥有益作用的活性有益微生物的总称。人体、动物体内有益的细菌或真菌主要有：酪酸梭菌、乳酸菌、双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、放线菌、酵母菌等。 本项目的益生菌粉产品主要包括双歧杆菌类和乳杆菌类，具有肠道保健，增强免疫，调节作用等功能

本项目属精神病学领域中关于精神活性物质（海洛因、苯丙胺类兴奋剂和酒精）的基础和临床研究。本课题组从1993年起开始了历时10余年的研究，从基础研究到临床应用取得了较好的成绩，内容如下： 1.苯丙胺类兴奋剂(ATS) 的基础和临床研究 建立动物模型，探讨了ATS的神经毒性机制及药物保护，首次发现抗精神病药舒必利和抑郁剂噻萘普汀能有效减轻MDMA所致神经毒性损害；ATS可诱导凋亡细胞，Cytochrome C释放是诱导凋亡的重要环节，这在国内外均属首次发现，具国际先进性。 临床方面：探索了ATS滥用和依赖的开放式临床治疗模式，建立了国内第一个新型毒品康复平台——兴奋剂匿名互诫会(AKA)，并在国内进行推广，取得一定的社会经济效益。 2．有关阿片类的研究 发现吗啡依赖和戒断后转录因子CREBmRNA参与了阿片类物质依赖的形成；G蛋白与海洛因依赖有关；吗啡依赖大鼠急性戒断可诱发脑内内源性焦虑物质DBI mRNA的表达增加，是阿片类依赖戒断后渴求行为和焦虑情绪的神经生物学机制之一，具有国内领先性。 3．有关酒依赖的研究 建立了酒依赖治疗的开放式管理模式（心理治疗和电针厌恶治疗）、国内第一个酒依赖康复平台——戒酒俱乐部和匿名互诫会，组织了国内第一个戒酒支愿者帮助小组。

在抗生素（头孢类、硫酸连杆菌类、青霉素类、红霉素类等）、有机酸（赖氨酸、谷氨酸、L-乳酸柠檬酸、核苷酸等）、酶制剂（植酸梅等）以及其它医药和食用产品的生产中，采用陶瓷膜超滤技术替代板框、转鼓、离心、硅藻土等传统过滤工艺进行发酵液的菌体和大分子脱除，有以下突出优点：

研发阶段/n本发明公开了一种中间补料发酵生产块菌活性菌丝体及块菌多糖的方法。本发明在块菌属液体深层发酵过程中，在适当的时间向培养体系中补加一定量的碳源和／或氮源，可有效促进菌丝体生长和块菌多糖的生物合成，提高生物量和块菌多糖的产量。本发明方法提高了设备利用率、进一步节省生产成本，为块菌属液体深层发酵生产活性菌丝体和块菌多糖的工业化生产奠定了基础。