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降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子
4月22日,饶燏课题组与武汉大学宋保亮课题组合作在《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)发表题为“降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”(Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)的研究论文。HMGCR(3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)是胆固醇( cholesterol)合成途径中的限速酶,并且是经典的治疗血脂异常的药物靶点。它的抑制剂( statin,他汀类化合物)如阿伐他汀(atorvastatin,立普妥®,辉瑞)在临床被用于预防和治疗心血管疾病,并取得了极大的成功。但是有相当一部分人对他汀类药物不耐受,比如会发生骨骼肌损伤等较为严重的副作用,这有可能与服用他汀类药物后体内通过负反馈调节导致HMGCR补偿性表达升高有关。因而在该工作中,研究人员利用蛋白靶向降解嵌合体(Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC)的技术,对HMGCR在进行降解而起到抑制胆固醇合成作用的同时可以避免HMGCR的高表达,从而有望降低副作用。 图1.抑制剂与PROTAC对HMGCR的影响 在该工作中,研究人员首先筛选出SRD15细胞系作为细胞测试的基础,然后基于HMGCR的配体阿伐他汀和E3链接酶CRBN的配体泊马渡胺进行了一系列的构效关系研究,发现化合物P22A作为PROTAC具有较好地降解活性(DC50~100 nM)。相比之下,抑制剂阿伐他汀对HMGCR引起了明显的上调作用(图1)。 图2.抑制剂和PROTAC对LDLR和胆固醇的影响 接下来,研究人员通过一系列的生化和细胞生物学实验证实了PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统发挥作用的机制;通过蛋白组学的研究发现抑制剂和PROTAC引起的组学应答也有很大不同。抑制剂和PROTAC对胆固醇合成抑制和通过SREBP通路引起的低密度脂蛋白受体(LDLR)表达水平上调的能力相当(图2)。 HMGCR是位于内质网上的八次跨膜蛋白, PROTAC对此类蛋白的降解能力往往有限,该工作首次证明利用PROTAC技术对内质网蛋白进行降解的可行性。另外,靶蛋白上调的现象还出现在很多其它的抑制剂中,该工作展示了面对此种情况时是PROTAC一个很好的应用场景。 宋保亮课题组博士生李美欣和饶燏组博士后杨毅庆为本工作共同第一作者,饶燏和宋保亮课题组罗婕为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、清华-北大生命联合中心以及中国博士后基金的大力支持。 原文链接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339
清华大学 2021-04-11
畜禽抗生素减量和养分减排的新型微生态制剂技术研究与产业化
应激和疾病是目前规模化畜禽养殖中面临的主要挑战,畜禽健康和生产性能都受到较大的影响,从而被动的导致大量抗生素的使用和养分排放的增加。为此本项目针对畜禽抗生素减量和养分减排,开展了新型微生态制剂技术的研发。以高效分泌抗菌肽、丁酸、蛋白酶和淀粉酶且抗逆性强为目标,筛选得到了耐热、耐酸和耐胆盐的新型丁酸梭菌和地衣芽孢杆菌菌株,并研发了丁酸梭菌和地衣芽孢杆菌的连续、混合液体深层高密度发酵技术,研发的丁酸梭菌和地衣芽孢杆菌产品获农业部2个新产品饲料证书[新饲证字(2009)01号和新饲证字(2009)02号],制定了 2 项行业标准(NYSL-1001-2009 和 NYSL-1002-2009),获国家授权发明专利 2 项(ZL201410030648.3、ZL201410021906.1),实用新型专利 1 项,发表论文 18 篇。
浙江大学 2021-04-11
猪传染性胃肠炎、猪流行性腹泻二联灭活疫苗(WH-1株+AJ1102株)
该项目突破了猪流行性腹泻病毒培养条件苛刻的技术瓶颈,以目前流行的PEDV变异毒株和TGEV为基础,研制了猪流行性腹泻和猪传染性胃肠炎二联灭活疫苗。 市场预期: 作为目前国内被正式批准上市的首个PEDV流行毒株的疫苗,该疫苗具有低成本高效益的预防疗法, 同时具有很好的社会经济效益。 转化条件: 资金、场地、设备等条件均以具备,目前该疫苗已经转化。 成果完成时间:2016年
华中农业大学 2021-01-12
区域经济增长与人口结构及变动研究
课题组提出了管理和疏解西城区人口的对策和建议,得到专家和政府相关部门的认可和肯定,研究成果具有较强的指导作用,相关研究结论和政策建议已被应用于实践。
中央财经大学 2021-02-01
一种复杂结构耦合损耗因子的预示方法
本发明提供了一种复杂结构耦合损耗因子的预示方法,将系统切割成连续耦合的子系统,并对子系统在耦合边上的边界条件进行近似,分别建立耦合子系统的有限元模型,施加边界条件,并对结构有限元模型进行模态分析,提取模态数据,利用两个子系统耦合边的应力模态振型和位移模态振型计算模态相互作用的功,利用双模态方程法预示结构的耦合损耗因子。本发明结合了有限元法和双模态方程法预示复杂结构的耦合损耗因子,使用有限元法得到耦合边处的位移和应力模态振型、子系统的固有频率和模态质量,通过计算耦合子系统的相互作用功,再结合双模态方程法得到耦合损耗因子,能够准确且高效地预示复杂结构的耦合损耗因子。
东南大学 2021-04-11
水滑石插层结构紫外阻隔材料的制备技术
太阳光中过量的紫外福射对地球上的生物及材料造成极大的破坏作用,每年材料的紫外老化导致了大量的资源浪费和经济损失。水淆石(LDHs)作为一类无机超分子结构功能材料,已经被广泛应用于医药材料、阻燃材料、催化材料等领域。近年来LDHs材料在耐紫外老化沥青的应用中表现出了良好的效果,可明显减缓沥青的老化。为进一步提高LDHs材料的紫外阻隔性能,有必要更深入地探索和研究LDHs材料的超分子结构对紫外光的阻隔机理及构效关系,从而为开发性能优异的新型超分子结构层状紫外阻隔材料及进一步探索其在高分子材料抗紫外老化领域的应用提供实验依据和理论支持。本项目针对高分子材料的紫外老化现象和目前紫外阻隔材料在应用过程中存在的问题,基于结构化学和超分子化学基本原理,探索了FLDHs材料的紫外阻隔技术,对LDHs层状材料的超分子结构、能级特征、缺陷结构、主客体相互作用W及协同作用等方面进行了系统研究。结合高分子材料的老化机理和LDHs材料的结构特征,对LDHs的层板结构和层间客体进行了调控,制备了一系列性能优良的超分子结构紫外阻隔材料。进一步将其添加到沥青和聚丙稀(PP)中进行紫外加速老化实验,考察了其对高分子材料的抗紫外老化效果,为其实际应用提供了一定的理论基础和技术支持。
北京化工大学 2021-02-01
光晶体管结构的柔性紫外探测器
本发明涉及提出一种无机钙钛矿光晶体管结构的紫外探测器。基底(1)为玻璃基底,在基底(1)上制备CsPbX3薄膜(2)作为有源层,在CsPbX3薄膜(2)表面制备同物质的CsPbX3量子点(5)掺杂的PMMA有机层(4)作为栅绝缘层,以此为紫外光感应窗口;薄膜晶体管的源极(3.1)、漏Au电极(3.2)分别位于CsPbX3薄膜(2)上的两边,FTO栅极(6)位于CsPbX3薄膜(2)的上的中间,在薄膜晶体管的源极(3.1)、漏Au电极(3.2)和FTO栅极(6)调制下,获得光生载流子分离、转换的电信号读取、放大的集成功能,以实现高响应度的紫外信号探测。光晶体管探测器可采用如图1所示的顶栅结构,也可以采用如图2所示的底栅结构。以上两种结构可制备在玻璃基板上,也可以制备在柔性基板上形成底栅或顶栅结构的柔性光晶体管紫外探测器。
东南大学 2021-04-11
基于重复子结构的复合材料建模方法
本发明公开了一种基于重复子结构的复合材料有限元建模方法,包括以下步骤:建立复合材料精细化的多组分单胞有限元模型;基于上述精细化的多组分单胞有限元模型,建立复合材料重复子结构模型;对重复子结构进行缩聚,然后将特征矩阵装配到单胞残余结构,得到全复合材料分析模型;此方法在保证计算精度的同时简化了复合材料精细化建模工程,极大的提高建模效率,具有十分重要的工程意义。
东南大学 2021-04-11
基于锥面弹性变形的电主轴安装固定结构
一种基于锥面弹性变形的电主轴安装固定结构,它包括固定基座(1)、外锥套(2)和内锥套(5),所述的 电主轴(6)的两端分别设有由外锥套(2)、内锥套(5)构成的一组锥环,两内锥套(5)套装在电主轴(6)的外侧, 与电主轴(6)之间圆柱配合,各内锥套(5)与对应的外锥套(2)之间锥面配合,固定基座(1)套装在外锥套(2) 的外侧,内外锥套通过螺钉(3)轴向紧固,使得内外锥套径向膨胀将电主轴与固定基座结合为一体。本实用 新型的外锥套和内锥套采用小锥角,锥环锥面和螺钉螺纹面双重增力,增力比大且可以自锁,夹紧可靠; 带开口锥环组变形容易且均匀,定位精度和夹紧刚度高。
南京工程学院 2021-04-11
新型有机复合结构的电致发光平板显示器
本项目在申请了国际国内专利的基础上,大大提高了器件之发光效率、延长其使用寿命。主要技术内容是把无机/有机等多种材料成膜于两个电极之间做成发光器件,即经过步骤: 1. ITO 光刻 2. 基片处理 3. 用物理或化学方法制备无机纳米薄层到基片上 4. 然后将有机材料通过真空镀膜或旋甩涂敷成膜 5. 最后一层是镀金属电极 6. 封装引线等,最后配上驱动电路就制成了一个 OLED 电致发光屏 以上每一步骤,我们都有自己的独到之处,首先从器件的结构上看我们已经避开了美国和日本的专利。这为本项目的开发扫清了障碍。其次,在许多工艺上,我们简化了操作步骤,为其商品化打下了良好的基础。 用这一专利技术可生产出一系列自发光平板显示产品,且不产生电磁幅射,其优越的“性能价格比”使其不仅能打入传统自发光平板显示器市场,而且以其高分辨率的优势,还能进一步挑战目前被彩管(CRT)和液晶(LCD)垄断的显示器市场。产品的价格优势主要有两点:1、使用成熟的常规镀膜技术,步骤少、效率高;2、密封技术低、易操作。 本成果属国内领先水平,尽管日本的先锋公司已有车用显示器件问世;但是,目前国内该领域没有一家公司能生产该产品。 成果适合于手机、仪表显示、HDTV 或“壁挂式彩电”的应用,使全彩色成为可能。 与市面上最多的阴极射线管显示器相比,使用平板显示器基本上不产生电磁幅射,且与纯无机电致发光显示技术相比具色彩鲜艳、驱动电压低、价格低、使用范围宽、尺寸范围大等明显优势,而该技术在成本、性能及尺寸范围等方面又较液晶显示及等到离子体显示具有显著的优势。可采取股份制,在中国注册,在中国和香港上市。
北京交通大学 2021-02-01
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