产品详细介绍

产品详细介绍

羟喜树碱 (10-Hydroxycamptothecin, HCPT) 是中国特有珙桐科旱莲属落叶植物喜树( Camptotheca acuminata) 中含有的一种生物碱，在同类抗肿瘤单体中抗癌作用最强。HCPT 可以选择抑制 DNA 拓扑异构酶 I 的活性，干扰拓扑异构酶催化的 DNA 切断链接反应，使酶与 DNA 断链复合物稳定，并抑制切口处的重新接合，因此具有导致 DNA 断链、干扰 DNA 复制的作用，即具有抗肿瘤的作用。临床主要用于肝癌、头颈部肿瘤、胃癌、膀胱癌及白血病。 但由于羟基喜树碱特殊的理化性质：水不溶，脂难溶，内酯环结构不稳定等因素，使得目前临床应用 HCPT 的半衰期短，疗效不够理想。已上市使用的 HCPT 水针剂及粉针剂，均是将其在碱性 pH 下水解开环制备成盐来增加其在水溶液中的溶解度。然而，喜树碱类药物的内酯结构是它们作用于靶酶的必要结构，所以 HCPT 羧酸盐型与内酯型相比，活性显著降低，毒性增大。另一方面，生物药剂学研究表明，HCPT 半衰期短，作用维持时间较短，而增加剂量势必会增加与剂量成正比的毒性反应。此外，与其他抗癌药物相似，HCPT 对肿瘤细胞与正常细胞的杀伤力均很大，因此研制高效低毒的HCPT新型给药系统具有重要的意义。 脂质纳米粒(Lipid nanoparticles ,LN)系指以天然或合成类脂如三酰甘油等为载体材料, 将药物包裹或内嵌于类脂核中, 制成粒径约为50—1000nm 的胶粒给药系统。除一般微粒载体的靶向特性外，LN还有其它特点：一是采用生理相容性好、毒性低的类脂材料为载体，其对人体的毒副作用很低；二是可采用已有成熟工艺的高压均质法进行工业化生产。LN 的水分散系统可以进行高压灭菌，具有长期的物理化学稳定性。因此，LN很适合作为抗癌药物的靶向给药载体。 本项目利用磷脂与羟喜树碱有较好亲和性、可形成复合物的性质，以适量磷脂和大豆油为载体材料，制备载药量高、稳定性好的羟喜树碱脂质纳米粒，希望通过纳米粒的被动靶向性聚集于肝脏，提高对肝肿瘤的治疗效果。目前已经完成制备工艺、质量标准、稳定性研究、药效学研究、非临床药代动力学和体内分布研究和安全性评价，整理撰写好申报资料，即将申报。 通过多批样品放大试验结果表明，羟喜树碱脂质纳米粒的制备工艺简便易行，在现有的脂肪乳生产线上再增加部分设备就完全可以生产出来。其生产成本远远低于脂质体的制备。 动物药效学实验表明：注射用羟喜树碱脂质纳米粒(0.3~3.0 mg/kg)具有剂量依赖性的抗肿瘤作用。在3.0 mg/kg相同剂量下，注射用羟喜树碱脂质纳米粒的抗肿瘤作用明显强于羟喜树碱注射液（P < 0.01）；而1.0 mg/kg注射用羟喜树碱脂质纳米粒组的抑瘤率与3.0 mg/kg羟喜树碱注射液组没有统计学差异（P >0.05）。同时，病理组织学检查显示，羟喜树碱纳米脂质体组的肿瘤组织以中度坏死为主，其坏死率显著大于羟喜树碱注射液组。其结果提示，羟喜树碱纳米脂质体的抗肿瘤活性较羟喜树碱注射液有显著提高。 靶向性试验结果表明，与羟喜树碱注射液比较，注射用羟喜树碱脂质纳米粒对肝原位荷瘤裸鼠具有良好的肝靶向性和肝原位肿瘤靶向性。

一周高等教育科技创新政策、热点新闻导读

左旋肉碱，又称L-肉碱，是一种促使脂肪转化为能量的类氨基酸，目前主要作为减肥药被 使用，也被应用于保健和食品等领域，已被美国、瑞士、法国、中国和世界卫生组织定为法定 的多用途营养剂。目前全球年需求量上千吨，据我国海关数据统计，2013年8月左旋肉碱及其 衍生物出口数量为2777千克，出口金额为120万美元，出口单价为450美元/千克，2013年1-8月 总出口量为 25,762千克，出口金额为850万美元。 本项目开发了一种酶促不对称还原4-氯乙酰乙酸乙酯制备左旋肉碱药物关键手性中间体 (R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的技术。该技术的优点：该合成路线反应条件温和(30℃，pH 6.5)、合 成路线短、能耗低，从技术上具有很好的应用前景。此外，底物浓度为100 g/L以上，产品收 率高(85%以上)，产品光学纯度好(99%以上)。因此，产品品质高，具有很好的市场前景。 

课题组前期从海洋淤泥中筛选出一株V. natriegens SK42.001生长迅速，该菌株携带天然质粒并且能够表达外源基因，具有作为新型模式生物的开发价值和应用潜力。同时，该菌株含有编码褐藻胶裂解酶的基因、编码寡褐藻胶裂解酶的基因，还可用于生产制备褐藻寡糖相关产品。 课题组构建了分泌表达褐藻胶裂解酶的大肠，以大肠杆菌为宿主表达来源于需钠弧菌褐藻胶裂解酶，所得重组大肠杆菌在常规LB培养基中即可生产分泌胞外褐藻胶裂解酶，无需添加诱导底物海藻酸钠，并且简化蛋白下游加工工艺，具有较大的工业化应用潜力。 课题组解析了编码褐藻胶裂解酶的基因，该褐藻胶裂解酶降解活性高，酶活达65U/mg；性质稳定，于4℃储存18个月后酶活仍保持初始酶活的98%以上；具有很高的产物特异性，可特异性生产褐藻寡糖三糖。该酶具有重要的工业应用价值和科学研究价值。

成果描述：利用水解酶催化的高效、高选择性以及反应条件温和等优点，在酶促合成药物、天然产物以及新型高分子药物方面进行了重要的发展，所获得的实验结果对生物催化的应用和理论研究均有重要意义。主要包括脂肪酶高选择性催化合成一系列可聚合莽草酸乙烯酯衍生物，具有药理活性的、水溶性得到提高的酮洛芬糖脂衍生物，一系列烷基取代的苯并咪唑衍生物以及酮洛芬的聚酯前药等。反应选择性好，产率高，同时所得到的高分子前药具有较好的缓释效果，部分化合物还表现出热敏性，为其进一步的应用提供更多的基础。市场前景分析：还处于实验室研制阶段。与同类成果相比的优势分析：反应活性及选择性的控制 大规模反应条件的控制 国际先进

山东是功能糖生产大省，功能糖生产品种齐全，在全国占据领先地位。近几年来，随着淀粉加工企业的增加，淀粉市场竞争激烈，功能糖生产成为淀粉深加工的一个重要方向。酶法制备功能糖，因其节能、降耗、环保等优势，受到企业的青睐。如何获取高效酶制剂，降低酶制备成本，增强酶制备功能糖的产品安全性成为行业的竞争热点。 齐鲁工业大学王瑞明教授团队，经过多年探索，形成了完整的功能糖酶制剂安全表达技术体系，多数成果达到国际先进、国际领先水平。酶法制备海藻糖关键技术及其产业化，2016年获山东省技术发明一等奖。该技术在国家自然基金、山东省高新技术自主创新工程专项等项目资助下，首次利用结构生物学、生物信息学及分子生物学技术改造了酶的耐酸性、耐热性和底物转化率；构建了酶的自诱导分泌重组枯草芽孢杆菌表达体系；研发了多柱循环模拟移动床连续色谱分离海藻糖技术。该技术已在德州汇洋生物科技有限公司、保龄宝生物股份有限公司、山东隆大生物工程有限公司等企业推广应用，项目应用单位近三年累计实现新增销售额8亿元，利润1.8亿元，带来了良好的经济、生态和社会效益。