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NLRP3炎症小体活化和髓系细胞控制肿瘤化疗敏感性的关键机制
2020年5月4日,中国科学技术大学生医部、基础医学院、中科院天然免疫与慢性疾病重点实验室和合肥微尺度物质科学国家研究中心周荣斌、江维研究组,附属第一医院潘跃银研究组和复旦大学柳素玲研究组合作在NatureCellBiology上在线发表题为“Myeloid PTEN promotes chemotherapy-induced NLRP3 inflammasome activation and antitumor immunity”的长篇研究论文,发现髓系细胞中PTEN蛋白能够促进NLRP3炎症小体活化,并增强化疗反应性。 化疗是目前治疗肿瘤最常用的手段之一,但是一些肿瘤患者对化疗药物并不敏感。除了受肿瘤细胞自身因素的影响外,越来越多的研究表明免疫微环境对肿瘤的化疗效果同样具有重要作用。过去的研究表明蒽醌类化疗药物能够诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡,释放大量免疫原性物质如HMGB1和ATP,诱导NLRP3炎症小体活化和IL-1β和IL-18等细胞因子产生,从而促进肿瘤微环境中免疫细胞浸润并提高化疗诱导的抗肿瘤免疫。尽管肿瘤微环境中NLRP3炎症小体活化对化疗效果的发挥至关重要,但是在肿瘤微环境中决定NLRP3炎症小体活化的因素还不清楚。 PTEN蛋白是机体中重要的肿瘤抑制子,具有脂质磷酸酶和蛋白磷酸酶双重磷脂酶活性。已有的研究表明肿瘤细胞中PTEN蛋白通过其脂质磷酸酶活性逆转PI3K-AKT-mTOR 信号活化,抑制细胞增殖和肿瘤生长。在肿瘤治疗过程中,肿瘤细胞中的 PTEN 蛋白缺失导致 PI3K-AKT 信号通路过度活化,引起肿瘤治疗抵抗。尽管肿瘤细胞中的PTEN蛋白在肿瘤发生发展和肿瘤治疗中的功能研究较为清楚,但是PTEN在免疫微环境中的作用和机制尚不清楚。 为了探究髓系细胞中的 PTEN 蛋白是否影响肿瘤的治疗效果,研究者首先对髓系细胞中PTEN条件性基因缺陷小鼠进行皮下荷瘤,并利用能够诱导肿瘤细胞发生免疫源性细胞死亡的化疗药物进行治疗。结果显示当PTEN缺陷后,化疗药物对肿瘤的治疗效果显著降低。对小鼠肿瘤组织和腹股沟淋巴结中抗肿瘤免疫相关指标进行检测,发现PTEN缺陷小鼠中CD8+T细胞浸润显著降低,IFN-γ的分泌也明显减少。与此同时,肿瘤免疫微环境中炎症小体活化相关指标caspase-1剪切,IL-1β和IL-18分泌也显著减少。这些结果表明PTEN可能通过促进免疫微环境中炎症小体活化提高机体抗肿瘤免疫。 接下来研究者在细胞水平探究PTEN对炎症小体活化的影响。通过利用shRNA敲低和PTEN缺陷细胞进行炎症小体活化实验,研究者发现PTEN能够特异性促进NLRP3炎症小体活化,而不影响AIM2和NLRC4炎症小体活化。机制上,PTEN能够直接结合NLRP3,通过其蛋白磷酸酶功能介导NLRP3酪氨酸32位点(鼠源为酪氨酸30位点)发生去磷酸化修饰,进而促进NLRP3炎症小体组装活化。此外,作者还构建了能够特异性识别NLRP3酪氨酸30位点磷酸化的抗体以及NLRP3酪氨酸30位点组成型磷酸化的knock-in小鼠Nlrp3Y30E/Y30E,进一步确定了PTEN通过诱导NLRP3酪氨酸32位点去磷酸化促进NLRP3炎症小体活化。 为了明确髓系细胞PTEN促进化疗诱导的抗肿瘤免疫依赖于NLRP3炎症小体。研究者在PTEN条件缺陷鼠中回补细胞因子IL-1β和IL-18,发现回补细胞因子后能够显著提高化疗药物对PTEN条件缺陷鼠的治疗作用,表明PTEN通过促进免疫微环境中NLRP3炎症小体活化提高机体抗肿瘤免疫。在肿瘤临床样本中,研究者也发现髓系细胞中的PTEN与肿瘤患者对化疗药物的敏感性呈现正相关关系。 总之,该研究创新性体现在:1)发现肿瘤抑制因子PTEN在NLRP3炎症小体活化中发挥关键作用;2)揭示髓系细胞PTEN可以通过控制NLRP3炎症小体活化从而决定化疗敏感性;3)提示髓系细胞PTEN的表达可以作为一种预测化疗敏感性的生物标记物。 中国科学技术大学生医部和基础医学院黄亿博士为该论文第一作者,周荣斌、江维、潘跃银和柳素玲教授为共同通讯作者。该项工作得到了复旦大学丁琛课题组、邵志敏课题组,安徽医科大学蔡永萍课题组,苏州系统医学研究所马瑜婷课题组和中科大张华凤课题组、金腾川课题组、王朝课题组和白丽课题组及科技部、基金委、中科院、安徽省和中国科学技术大学的大力支持。 原文链接:https://www.nature.com/articles/s41556-020-0510-3
中国科学技术大学 2021-04-11
一种采用核壳微胶囊生物反应器实现细胞高通量分选的方法
本发明公开了一种采用核壳微胶囊生物反应器实现细胞细胞高通量分选的方法。该方法采用皮升注射技术对封装有细胞的单分散性颗粒进行高通量包埋,制备具有核壳结构的微胶囊生物反应器,通过荧光分选技术对生物反应器中的细胞进行高通量分析和筛选。该微胶囊生物反应器的核相为具有良好生物相容性的高分子材料为细胞提供生长和增殖空间,壳相为具有稳定性的高分子材料可以增强微球稳定性,避免细胞的逃逸,可以实现细胞的长时间稳定培养,提高被测物浓度,同时允许荧光信号的传递和检测,实现对细胞的高效分析与筛选。
南京工业大学 2021-01-12
滨海城市经济发展的金融支持研究
《滨海城市经济发展的金融支持研究》从滨海城市金融支持的角度切入,通过理论,模型和实证研究,力图发现滨海城市金融支持的特点和一般规律,与此同时,根据可持续发展的要求,深入研究滨海城市金融支持的各个具体方面,涉及滨海城市金融机构体系建设,滨海城市的货币市场和资本市场建设,滨海城市金融产品创新,产业结构调整及其金融支持,滨海城市的民间金融,互联网金融,私募市场,滨海城市金融发展与人口素质及劳动力吸纳之间的关系,以及滨海城市金融发展中的金融风险及其防范与金融监测预警等,从而为滨海城市金融方案的设计提供实践依据.
江苏海洋大学 2021-05-06
新冠病毒与SARS存在交叉保护表位的研究
同济大学曹志伟教授团队与上海市公共卫生临床中心合作,关于武汉新型冠状病毒2019-nCoV抗原性计算的文章(Identification of potential cross-protective epitope between 2019-nCoV and SARS virus),2020年1月30日在 Journal of Genetics and Genomics在线发表。 研究表明,S蛋白是冠状病毒与宿主细胞表面ACE2受体结合、进而介导病毒入宿主细胞的关键表面蛋白,是疫苗抗体研发的重要靶点。基于具有自主知识产权的免疫原性计算工具CE-Blast,研究小组对所有冠状病毒的S蛋白进行了系统性的结构模拟和免疫原性扫描,计算了新病毒与已知17种冠状病毒亚型之间的免疫原性距离,发现新病毒S蛋白的免疫原性总体上与SARS更为接近。进一步计算揭示,2019武汉新冠状病毒与SARS冠状病毒的S抗原在受体接合区域(RBD)上存在潜在交叉反应表位。最为重要的是,其中一处与人ACE2受体结合位点紧密毗邻。因此,针对该表位区域研发抗体,空间位阻效应可能阻断病毒与ACE2受体的结合,有望起到病毒感染保护作用。同时,针对该表位区域的SARS抗体,可能对2019新病毒具有潜在临床治疗价值。 
同济大学 2021-04-10
气温在新冠病毒传播过程中的影响研究
2020年2月25日,中山大学的研究人员在预印本网站 medRxiv 上发布了一项研究成果,探讨了气温在新型冠状病毒(SARS-CoV-2)传播过程中的作用,并提出,二者之间可能存在非线性剂量-反应关系,当达到某一温度时,病毒传播率最高,随后温度的上升或将抑制病毒的传播。   研究人员收集了2020年1月20日至2月4日期间,我国34个省(包括直辖市、自治区)和26个海外国家共计429个城市的确诊病例数及每日气温,计算了1月份的平均气温、最低气温和最高气温的日平均值,并利用约束三次样条函数和广义线性混合模型分析了累计确诊病例数与温度之间的关系。模拟方程的计算结果显示,当平均气温为8.72℃,最低温度为6.70℃,最高温度为12.42℃时,累计确诊病例数达到峰值。此后,随着温度的上升,累计确诊病例数将下降。   全球COVID-19传输的最高温度与累计确诊病例数(lgN)的三次样条曲线根据以上温度拐点,研究人员将429个城市分为低温组和高温组,并采用广义线性回归模型进一步分析温度与累计病例数之间的关系。结果显示,低温组中,平均温度、最低温度和最高温度每升高1℃,累积病例指数分别增加0.83、0.82和0.83。在高温组中单因素模型中,最低温度每升高1℃,累积病例指数就会减少0.86。而当温度达到30℃时,累计病例指数将降至最低。这说明SARS-CoV-2对高温敏感,温度的提升能够阻止病毒扩散。此前已有研究表明,SARS-CoV和MERS-CoV等冠状病毒的传播与温度有关。在22-25℃,相对湿度为40-50%的环境中,SARS-CoV在光滑的表面上能保持至少5天的活性,而当温度升高到38℃,相对湿度为95%时,病毒很快就会出现失去了活力。同样,MERS-CoV在低温、低湿度环境下,无论是作为固体表面上的液滴还是作为气溶胶,都可以长期保持其活性。
中山大学 2021-04-10
茶叶有效成分EGCG对防治新冠病毒的研究
该研究团队利用创建的植物功效组学技术平台研究发现,从茶中筛选到的有效单体分子EGCG(表没食子儿茶素没食子酸酯)能够强力结合新冠病毒S蛋白(Kd=121nM),并有效阻断新冠病毒S蛋白与人ACE2受体的结合。同时,研究过程发现,EGCG不仅能阻止两者相互结合,并且对已经结合受体的S蛋白还有促进二者解离的作用。目前,国内外尚未找到与新冠病毒S蛋白亲和力强、并且能够有效阻断S蛋白与ACE2结合的分子。这一发现为开发预防和治疗新冠病毒感染的相关制剂提供了非常有价值的科学数据,同时为从食药同源植物宝库中应急筛选抗病毒成分并迅速用于临床提供了一个创新的模式。云南农大普洱茶学教育部重点实验室与昆明生物制造研究院有限公司于2020年1月20日联合组建了“抗新冠病毒攻关小组”。研究团队根据发布的新冠病毒基因序列合成并表达了5个感染人类的冠状病毒S蛋白,通过计算机模拟筛选方法对110余种药食物同源植物中的800余种化合物进行了初步选择,从中优选出20余种化合物进行实验验证。通过分子互作实验、分子水平阻断实验发现了与S蛋白具有亲和力的5个天然化合物。
云南农业大学 2021-04-10
激波驱动下密实填充颗粒的初始运动机制研究
脉冲气压抛撒技术在军事和民用领域都有广泛应用,如灭火剂喷射、爆炸抛撒等,具有重要的学术和应用价值。本项目以密实填充颗粒为研究对象,在激波管中进行加载实验,借助多种瞬态测量技术,研究密实填充颗粒在脉冲气压驱动下的初始运动机制。
中国人民警察大学 2021-05-03
供应链管理下的中小制造企业采购管理研究
中小制造企业要想在激烈的市场竞争中立足,必须加强采购管理.本文以供应链管理理论为指导,分析了现阶段我国中小制造企业采购管理中存在的问题,并提出了供应链环境下中小制造企业采购管理的策略.同时以长春某汽车零配件企业为例,论证了策略的可行性.
长春大学 2021-04-30
纯电动车用电力驱动系统的研究与开发
纯电动车用电力驱动系统的额定功率7.5kW,额定转矩24Nm,峰值功率可以达到24kW,峰值转矩100Nm,效率大于92%,最高效率为96%,转速6000rpm,电力驱动系统与整车控制器配合完成21项功能和11项系统故障保护,与国内外类似产品相比综合技术指标达到了国际先进水平。
天津职业技术师范大学 2021-04-10
Cl-通道对脑血管重构的作用及其机理研究
脑血管重构是引起脑卒中的关键性病理变化,但机理仍未清楚。本技术成果通过对Cl-通道对脑血管 重构的作用及机理进行研究.
中山大学 2021-04-10
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