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降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子
4月22日,饶燏课题组与武汉大学宋保亮课题组合作在《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)发表题为“降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”(Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)的研究论文。HMGCR(3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)是胆固醇( cholesterol)合成途径中的限速酶,并且是经典的治疗血脂异常的药物靶点。它的抑制剂( statin,他汀类化合物)如阿伐他汀(atorvastatin,立普妥®,辉瑞)在临床被用于预防和治疗心血管疾病,并取得了极大的成功。但是有相当一部分人对他汀类药物不耐受,比如会发生骨骼肌损伤等较为严重的副作用,这有可能与服用他汀类药物后体内通过负反馈调节导致HMGCR补偿性表达升高有关。因而在该工作中,研究人员利用蛋白靶向降解嵌合体(Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC)的技术,对HMGCR在进行降解而起到抑制胆固醇合成作用的同时可以避免HMGCR的高表达,从而有望降低副作用。 图1.抑制剂与PROTAC对HMGCR的影响 在该工作中,研究人员首先筛选出SRD15细胞系作为细胞测试的基础,然后基于HMGCR的配体阿伐他汀和E3链接酶CRBN的配体泊马渡胺进行了一系列的构效关系研究,发现化合物P22A作为PROTAC具有较好地降解活性(DC50~100 nM)。相比之下,抑制剂阿伐他汀对HMGCR引起了明显的上调作用(图1)。 图2.抑制剂和PROTAC对LDLR和胆固醇的影响 接下来,研究人员通过一系列的生化和细胞生物学实验证实了PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统发挥作用的机制;通过蛋白组学的研究发现抑制剂和PROTAC引起的组学应答也有很大不同。抑制剂和PROTAC对胆固醇合成抑制和通过SREBP通路引起的低密度脂蛋白受体(LDLR)表达水平上调的能力相当(图2)。 HMGCR是位于内质网上的八次跨膜蛋白, PROTAC对此类蛋白的降解能力往往有限,该工作首次证明利用PROTAC技术对内质网蛋白进行降解的可行性。另外,靶蛋白上调的现象还出现在很多其它的抑制剂中,该工作展示了面对此种情况时是PROTAC一个很好的应用场景。 宋保亮课题组博士生李美欣和饶燏组博士后杨毅庆为本工作共同第一作者,饶燏和宋保亮课题组罗婕为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、清华-北大生命联合中心以及中国博士后基金的大力支持。 原文链接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339
清华大学 2021-04-11
第二届科创中国·高等学校技术交易大会成功举办
4月9日,由中国科协和重庆市人民政府指导,中国高等教育学会联合重庆市级相关部门共同举办,学会科技服务专家指导委员会、哈尔滨工业大学、电子科技大学、重庆大学三所高校参与承办的第二届科创中国·高等学校技术交易大会在重庆国际博览中心顺利召开。
云上高博会 2023-04-11
一种基于调控微管聚集的靶向性多肽-葫芦脲超分子组装体及其制备方法及应用
一种基于调控微管聚集的靶向性多肽‑葫芦脲超分子组装体及其制备方法及应用。其特征在于:苄基咪唑通过化学修饰到多肽的骨架上,不仅保留了多肽靶向微管蛋白的能力,还为苄基咪唑与CB[8]的非共价包结提供了锚点。形态学研究表明,微管的自组装形貌通过的交联可以戏剧性地从纤维状的纳米聚集体转变为颗粒状的纳米聚集体。此外,细胞和活体实验证明,广泛的超分子交联可以诱导细胞凋亡,最终抑制肿瘤的增殖。本发明的优点是:证明了微管之间的聚集可以通过多肽‑微管蛋白之间的相互作用和多肽‑葫芦脲之间的超分子作用进行有效地调控,这可能被发展成为治疗癌症等许多退行性疾病的有前途的疗法。
南开大学 2021-04-10
特异性顺式作用元件及含该顺式作用元件的启动子和核酸构建体及其应用
本发明属于分子生物学技术领域,具体涉及几丁质特异诱导表达启动子Ptchi2的序列、顺式作用元件的序列“ACTTGTTCA”及其应用。从棘孢木霉TD3104(CGMCC No.13161)中克隆得到内切几丁质酶基因Tachi2的启动子Ptchi2,其核苷酸序列如SEQ ID No:1所示,该启动子包括启动子核心序列和响应几丁质诱导的顺式作用元件;具有被几丁质特异诱导、不受葡萄糖抑制的特性。本发明利用启动子Ptchi2构建不同的重组载体或重组菌或表达盒,分析了Ptchi2的启动子活性,利用缺失突变研究了启动子核心序列和响应几丁质诱导的顺式作用元件,为其在真菌和植物基因的表达调控、植物抗病、虫基因工程中的应用提供理论依据。
青岛农业大学 2021-04-13
安徽大学在理论上发现了与铁电序不同步的体光伏效应
近期,我院肖瑞春副教授与中国科学院合肥物质科学研究院张昌锦研究员课题组及其合作者在二维滑移铁电材料中发现了与铁电序不完全同步的体光伏效应,这一结果丰富了人们对铁电序和体光伏效应之间关系的理解,相关研究成果近期发表在《npjComputationalMaterials》上。
安徽大学 2022-07-08
大气压低温等离子体技术在能源转化和环境污染治理等方面的应用
气体放电低温等离子体中含有大量活性粒子,包括高能电子、离子、自由基、活性原子和分子及紫外光子等,能够激发一系列物理和化学反应,而宏观温度又可以保持较低水平,可以使低温下难以发生的反应得以实现。此外,等离子体技术和传统的催化剂相结合能够产生等离子体催化协同效应。本项目面向目前亟待解决的能源和环境问题,设计研发了不同结构的同轴介质阻挡放电反应器、刀片式滑动电弧反应器以及旋转滑动电弧反应器等,这些反应器结构简单、制作成本低、可与传统催化等技术相结合,并且可实现工业化放大;另外开发了适用于这些反应器的交流高频、微秒脉冲和纳秒脉冲等电源,所构建的低温等离子体协同催化系统可应用于能源转化和环境保护等领域。
南京工业大学 2021-01-12
墨仓式® L4269 A4全新彩色无线多功能一体机-品质家用款
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爱普生(中国)有限公司 2022-09-27
怀进鹏:深入贯彻党的二十大精神,纵深推进教育数字化
汇聚静态资源和动态数据持续加强国家教育数字化资源中心建设,着力提升师生数字化素养和能力。
微言教育 2022-11-17
哈尔滨工程大学动力装置数字化应用软件采购项目招标公告
哈尔滨工程大学动力装置数字化应用软件采购项目 招标项目的潜在投标人应在按本公告第三部分规定方式获取招标文件,并于2022年06月20日 14点00分(北京时间)前递交投标文件。
哈尔滨工程大学 2022-05-31
蒿鳖养阴软坚方抗肝纤维化的作用及其应用
相关专利提出了具有治疗及预防慢性肝纤维化和肝硬化的中药组合物(蒿鳖养阴软坚方)及其提取工艺,具有活血软坚散结、养阴凉血、清热利湿解毒的功能,对不同病因(四氯化碳复合因素、BSA、Con A、血吸虫病、乙醇)所致的肝纤维化及肝硬化有确切的预防和治疗作用,有体外抗乙肝病毒的作用,可用于多种原因如慢性病毒性肝炎、血吸虫病和长期饮酒以及化学毒物中毒等所致的肝纤维化及肝硬化
天津医科大学 2021-02-01
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